[00927530]一类抗肿瘤新药MONCPT的研究开发

一类抗肿瘤新药MONCPT的研究开发背景介绍及前期研究概况：世界上每年有600多万人死于恶性肿瘤，中国每年约有170万人死于癌症，且发病率呈逐年上升趋势。世界各国每年都投入相当的人力和物力进行抗肿瘤药物的研究。随着中国加入WTO，开发具有自主知识产权的抗肿瘤药物的研究，已经刻不容缓。因此课题组课题组结合中国和该省的具体情况，积极开发临床急需的有自主知识产权的化疗新药。近年来国外一些大型药物公司均对喜树碱的结构改造进行了很多工作，这些改造工作均集中在喜树碱的A、B和E环上，其中在A、B环的结构改造可增加喜树碱的抗肿瘤活性，并获得了较为确切的构效关系。活性数据表明，B环上7位的亲脂性对活性十分重要，引入小分子烷基可以提高活性，其中引入乙基为最好；A环与Top I的侧链有疏水性相互作用，同时A环还处于DNA的易切断单链+1G和+1脱氧核糖之间，因而位于切断链切口的+1G受核糖磷酸骨架的限制就相对碱弱，更能自由地移向DNA双螺选以外的空间。试验表明在A环9位上引入胺基、硝基、甲氧基可增强其抗肿瘤活性，在10位上引入羟基可增强抗肿瘤活性。在总结文献的基础上，课题组在喜树碱的9，10位上进行了进一步的结构改造，以增加化合物的稳定性，提高抗肿瘤活性，降低毒性，对100多个全新结构的喜树碱类衍生物进行离体抗肿瘤活性筛选后，挑选出5个具有高度抗肿瘤活性的化合物，在裸鼠体内进行抗人前列腺癌和人卵巢癌活性研究。实验结果证实，其中MONCPT(代号)这个全新结构的喜树碱衍生物显示出强大的在体抗肿瘤活性，且毒副反应小，与临床现有的喜树碱类衍生物比较具如下明显的优势：1)离体细胞实验：对白血病，卵巢癌，肺癌，前列腺癌，肝癌，宫颈癌及耐药白血病细胞等10多种均有显著的杀伤作用。半数抑制浓度为2.2×10-10M-6.2×10-7M。2)对荷人源性肿瘤的裸鼠实验：人非小细胞肺癌A549：MONCPT20mg/kg连续或隔天给药10次，2周内完全治愈，抑制率达98%，剩余部分为非肿瘤组织。人前列腺癌PC3：MONCPT20mg/kg隔天给药，2周内基本治愈，抑制率达78%。羟基喜树碱(HCPT)10mg/kg对前列腺癌的肿瘤抑制率相当于MONCPT5mg/kg的疗效。人卵巢癌HO-8910：MONCPT20mg/kg隔天给药，2周内基本治愈，抑制率达70.0%。人白血病HL60：MONCPT20mg/kg连续隔天给药10天，停药后中位生存时间延长，为对照组的125%。MONCPT各剂量组对裸鼠体重无明显影响，亦无明显的毒性反应发生。主要抗肿瘤药(人前列腺癌PC3和人非小细胞肺癌A549)效结果如下：MONCPT和 HCPT对荷人前列腺癌PC3裸小鼠瘤体积的影响。当肿瘤长到100mm3时，受试小鼠每隔2天分别肌肉注射MONCPT20mg/kg；10mg/kg；or 5mg/kg；和HCPT10mg/kg 共17天；MONCPT(20mg/kg and 10mg/kg)从第3次注射后就显著抑制肿瘤生长(p＜0.05)。整个实验过程中，小鼠体重没有明显变化，也无一动物死亡。