[00865950]靶向拓扑异构酶的新型抗肿瘤药物的发现与开发

1.课题来源与背景：喜树碱(camptothecin，CPT)类药物已成为临床六大类抗肿瘤药物之一，然而溶解度低和化学结构不稳定以及体内严重骨髓抑制和出血等副作用，直接影响了其临床治疗，该项目先后在两项卫生部科研基金(WKJ2006-2-015、WKJ2008-2-029)和一项浙江省卫生厅高层次创新人才基金(基于分子靶点的抗肿瘤创新药物发现的关键技术研究，2007-2012)，以及一项国家自然科学基金(30801406)的资助下，合成了新型的喜树碱衍生物10-甲氧基-9-硝基喜树碱(10-methoxy-9-nitro-camptothecin,MONCPT)，并采用现代制剂学手段，制备得到了MONCPT的纳米乳剂。2.研究目的与意义：该项目旨在通过对喜树碱的结构修饰，合成MONCPT，以提高该类药物的抗肿瘤活性并降低体内毒性；同时研制MONCPT纳米乳剂，可提高药物溶解度和稳定性。该项目的开展，对于新型抗肿瘤药物的研究以及纳米给药系统的开发具有重要的意义。3.主要论点与论据：CPT于上世纪60年代首次提取得到，然而由于其严重的毒副反应而一度终止了相关研究。随后在80年代中期发现的其对TopoⅠ靶点的特异性作用，又重新掀起了CPT类衍生物的合成与作用机制的研究热潮。国内应用的羟基喜树碱主治消化系统肿瘤。鉴于该类化合物仍具有严重的毒副反应，因此通过结构修饰增加CPT的抗肿瘤活性和减小毒性已成为研究的趋势。4.创建与创新：该项目首次合成得到了新型的喜树碱衍生物MONCPT，具有良好的体内抗肿瘤活性和较低的毒副作用；同时制得纳米乳剂，可显著增加药物溶解度和稳定性，并通过EPR效应实现药物在体内对肿瘤组织靶向性的效果。5.社会经济效益，存在的问题：抗肿瘤药物研究一直是医药领域内的研究重点和热点，并具有显著的社会效益和经济效益，该项目围绕新型喜树碱类药物的合成及其纳米制剂的研发，开展了广泛深入的研究，显示了良好的成药性，对今后进一步研制成药以及相关领域的研发，具有重要价值和意义。6.历年获奖情况：基于作用靶点的抗肿瘤药物活性评价方法的建立及其应用，2008年浙江省政府授予浙江省科技进步二等奖(证书号：0802085)。