[00863635]靶向抗肿瘤药物的设计和发现

恶性肿瘤是严重危害人类健康和生存的重大疾病，对肿瘤的治疗和预防已成为不容忽视的社会问题和重大科研课题，但由于我国抗肿瘤药物的研发水平总体处于较落后的状况，尤其是原始创新能力不强，已成为制约我国抗肿瘤药物研发的瓶颈之一。因此，研究和开发新型有效的抗肿瘤药物仍将是今后我国医药发展的一项重大战略。针对我国抗肿瘤药物研发的原创力不强的现状，当前临床应用的细胞毒类抗肿瘤药物疗效差、毒副作用大、易耐药等问题，本成果的完成单位从2003年开始，围绕肿瘤发生发展过程中的关键靶点－肿瘤低氧、细胞周期蛋白依赖性激酶、微管蛋白等，整合集成了先进的计算机辅助药物设计、合理药物设计，并结合药物合成、分子药理学等新技术新方法，开展了靶向新型抗肿瘤药物的设计、合成及活性评价研究，主要包括新型低氧选择性抗肿瘤化合物、细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂、Combrestatin A-4及咔啉类微管蛋白的抑制剂等的设计及发现研究。主要创新性成果：①合成了1100多个具有自主知识产权的结构新颖的化合物，建立了化合物库；②经药理活性评价，获得了20多个高效低毒、具成药前景的先导化合物，其中，二个化合物已列入国家“十一五”《重大新药创制专项》侯选药物。③建立了QSAR分子模型及活性评价模型，发现了部分化合物的抗肿瘤新机制，为进一步完善抗肿瘤新药的研发提供的全新的思路和科学依据。④发表相关的研究论文共88篇，其中SCI收录81篇；申请中国发明专利21项，其中授权7 项。该项目先后获得了包括国家自然科学基金共6项，省部级课题4项的资助；获省科技进步二等奖（国家二类新药依西美坦的研究开发）一项（2003年）。项目开展以来，已培养了博士和硕士研究生共37名，为我省乃至全国培养了高水平的抗肿瘤药物研发的人才，有力地推动和提高了我省抗肿瘤药物研究水平。