[00825095]异基因造血干细胞移植关键技术创新与推广应用

在儿童及35岁以下成人恶性肿瘤中，白血病等血液系统恶性疾病所致的死亡率居第一位。异基因造血干细胞移植是恶性血液病等70余种疾病的唯一根治手段，但全球最新数据显示移植患者3年生存率仍徘徊在40-50%,主要死亡原因是移植后复发和移植物抗宿主病等严重并发症。此外，仍有相当部分急需移植病患无法找夺到合适的干细胞供者。因此，移植后复发、移植物抗宿主病和干细胞供者来源匮乏是全球移植领域最具有挑战和急需解决的难题。针对上述关键问题，该项目历经十年系列研究，取得下列创新性成果：阐明移植后复发新机制并建立防治新策略：（1）在《Blood》杂志首次提出并证明在移植后复发中存在关键功能甚因突变和A血病细胞克隆演变，揭示免疫逃逸关键靶点。（2)建立移植后复发的术前风险分层，针对中、高危患者创立预防与抢先治疗免疫干预技术，使复发率与国际移植组织数据相比，在无血缘供者移植中降低20-40%，在HLA半相合移植中降低50%。（3)创建符合国情的慢性粒细胞血病移植分层治疗新方案，有效减少移植后复发，74%患者实现治愈，避免终身服药。创建移植物抗宿主病（GVHD)预警与诊治新体系：（1)率先在最大样本的中国移植患者中，系统性研究关键非HLA基因多态性与GVHD关系，首次揭示高风险基因型，创建适合中国人的GVHD移植前风险分层体系。(2)创建基于患者血清细胞因子IL-2、IL-10及Treg细胞水平的急性GVHD早期、无创性诊断新模式，诊断特异性达89%。（3)创立适合中国人的GVHD预防新方案。与国际骨髓移植研究中心最新数据相比，重度急性GVHD发生率在亲缘全相合移植中由12-16%降低至5.6%，无血缘供者移植中由21-25%降低至12.9%。针对致死率极高的糖皮质激素耐药的重度急性GVHD，创建细胞因+联合阻断治疗新方案，有效率由45%提高至80%。建立造血干细胞来源及干细胞应用新技术：（1)亲缘HLA半相合移植技术使几乎100%的病患能够立即找到合适供者，但移植难度最大，项目组创立半相合移植优化新方案，患者5年生存率达60.8%，处于国际领先水平。（2)建立骨髓间充质干细胞（MSC)临床应用技术平台，制备具有自主知识产权的人骨髓MSC特异性单克隆抗体，创立快速、高效富集MSC技术体系，在此基础上建立骨髄MSC治疗慢性广泛型GVHD的细胞治疗方案。在技术创新基础上，创建具有中国特色的异基因造血干细胞移植一体化技术体系，使移植患者总生存率较国际报道提高20%，5年生存率在亲缘全相合移植组达77.2%，无血缘供者移植组和HLA半相合移植组分别达63.5%和60.8%，处于国际领先水平。成果获世界骨髓移植组织、欧洲血液与移植组织、亚太血液与骨髓移植组织主席的一致高度评价。成果在上海交通大学附厲瑞金医院，北京大学第一医院等55家三甲医院推广应用，使4500余例患者受益。获省、部级科学技术奖7项（一等奖4项)，授权发明专利21项，发表论文341篇，其中SCI论文98篇，论文被医学F1000推荐，被Nature Reviews等引用。在美国血液学年会等国际会议专题报告、口头报告48次，两次（2005，2014年）在杭州主办亚太骨髓移植年会。