[00701295]培哚普利(Perindopril)的合成工艺

血管紧张素转化酶(angiotension-converting enzyme，ACE)抑制剂是一类安全有效的高血压和充血性心力衰竭治疗药物。培哚普利(Perindopril)是第三代不含巯基的长效ACE抑制剂，与血浆ACE和组织ACE均有高亲和力，可预防和逆转心血管重塑。每日口服4mg，对治疗有反应的病人在1个月之内血压常可降至正常，继续服药治疗，降压作用保持平稳不变，停止治疗后不伴有反跳现象。培哚普利作为无巯基的ACE抑制剂，不仅具有其他ACE抑制剂的优点，而且作用时间更长，耐受性好，无低血压反应，不良反应发生率较低，总体安全性好。对原发性高血压患者大脑中ACE的抑制作用优于雷米普利和依那普利。在治疗充血性心力衰竭、左室肥厚逆转等方面也显示了它独特的疗效。培哚普利自1994年以来，已在80多个国家上市，年销售额超过1亿美元。在国内有该药物的进口产品，据2001年统计结果，培哚普利在国内降压药市场占有市场份额的2.81%，居第九位。项目知识产权状况(是否申请专利)：培哚普利1989年在法国首次上市。在国内有法国施维雅公司进口产品。生产使用条件：选择以(2,3,7)-八氢-吲哚-2-羧酸和N-[(S)-1-(乙氧羰基正丁基)]-S-丙氨酸为中间体的合成路线，对培哚普利进行合成。其中，以(S)-二氢吲哚-2-羧酸为原料，经还原反应，合成(2,3,7)-八氢-吲哚-2-羧酸。以正戊酸为原料，经卤化、缩合、还原等5步反应合成N-[(S)-1-(乙氧羰基正丁基)]-S-丙氨酸。两个重要中间体缩合、脱保护和成盐等反应得到培哚普利特丁胺盐。市场及经济效益预测：该品若及时开发成功，将填补国内空白，有利于与国外制药公司竞争中国市场，创造可观的市场价值，并具有重要的社会意义。目前进度：培哚普利结构中有5个手性碳，合成路线长、工艺复杂、难度很大，在中国尚无原料药生产厂家。现有合成工艺应用活性酯法，五步反应总收率31.6%，培哚普利叔丁胺盐的结构经四大光谱谱确证，实验室成本每公斤5万元人民币。适应症：高血压，充血性心力衰竭。