技术详细介绍
慢性荨麻疹（chronic urticarial， CU）属于免疫性疾病，是严重危害我国人民健康的10类疾病之一。其病理特点为由皮肤、黏膜小血管扩张和通透性增加而导致一种局限性水肿，反复发作，持续时间超过2个月。严重影响患者生活质量，目前无根治性治疗方法。由于其病因复杂，多数患者很难找到确切的发病原因，因此缺乏特异性治疗慢性荨麻疹的药物，导致临床治疗效果的欠佳，往往出现迁延难愈、反复发作等情况，成为皮肤科医生共同面临的难题。目前针对慢性荨麻疹临床治疗药物为氯雷他定、左西替利嗪和咪唑斯汀等为代表的H1受体拮抗剂，但其只能减轻症状，无法治愈。临床研究显示50％慢性荨麻疹患者对常规剂量抗组胺药物已不敏感，选择H1受体拮抗剂作为治疗慢性荨麻疹临床一线药物实属"无奈之举"。单克隆抗体治疗成本高，治愈率有限。补充维生素B12和铁剂等其他治疗方式也只能减轻症状。目前，尚无治愈该种疾病的有效药物。
2014年，国外学者发现慢性荨麻疹患者皮肤组织中MrgprX2受体表达量明显高于正常人群，且内源性Substance P可加重慢性荨麻疹患者的症状和发病时间。近期，约翰霍普金斯大学董欣中教授课题组在《Nature》及Roth Bryan等在《Nature Chemical Biology》上发表原创性研究成果，再次印证MrgprX2与慢性荨麻疹引起的过敏症状密切相关。本实验室在国家自然科学基金重点项目支持下并与约翰霍普金斯大学董欣中教授合作，开展MrgprX2引发过敏性疾病基础研究工作，发表论文30篇，其中SCI论文28篇；申请国家发明专利8项，授权3项。近期课题组相关研究成果发表或投稿于《European Journal of Immunology》及《JCI insight》等杂志，均发现MrgprX2与类过敏症状密切相关，是造成过敏性疾病的重要靶点。因此，以MrgprX2为靶标开发新药，为治疗慢性荨麻疹提供了新的思路和方向。
本课题组首次以MrgprX2为药物新靶标，利用高表达MrgprX2/CMC（细胞膜色谱）筛选技术，结合计算机辅助药物设计模型，设计并合成了能够特异性拮抗MrgprX2受体的靶向候选药物SKF0806。并且设计并完成了SKF0806相关制备方法与初步活性鉴定，现已申请国家发明专利3项，授权2项（ZL201410111227。3，ZL200910219303。1，公开号：105503744A），是具有独立自主知识产权的候选药物。
SKF0806的作用机制
通过物质基础和药理活性深入研究首次发现SKF0806是MrgprX2的特异性拮抗剂，能很好抑制肥大细胞中组胺等过敏介质释放，动物水平表现出良好的抗类过敏作用，是一种全新靶向MrgprX2的治疗慢性荨麻疹的候选药物。因此SKF0806已具备开发为治疗慢性荨麻疹1类新药的基本条件。由于SKF0806是首个靶向于MrgprX2受体的拮抗剂，其靶标新颖性、结构原创性以及临床巨大需求，使本课题具有良好的经济价值和社会效益。
SKF0806的安全性研究
大鼠灌胃SKF0806，血药浓度在0。15~2。0μg/ml具有抗过敏作用，并可持续8 h，体内呈缓慢消除，可长时间维持较高浓度，采用非房室模型拟合药动学参数为：Tmax= 2。00 ± 0。14h；Cmax= 1。93 ± 0。23ht1/2z= 4。06 ± 1。02 h；AUC（0-t）= 9。03 ± 1。02mg/L*h。
C57BL/6小鼠一次灌胃和静脉给予0。5~22。0 mg/kg，未观察到小鼠不良体征反应；C57BL/6小鼠连续14天灌胃40 mg/kg和80 mg/kg，无死亡、无不良体征反应，且体重与正常组比无显著性差异。
综上，候选药物SKF0806已完成100克级别样品制备方法的建立、初步完成质量稳定性、药代动力学、单次及多次给药毒性初步分析，基本完成SKF0806药效试验的初步评价，具备开展SKF0806临床前研究的条件。SKF0806具备候选药物特性，可作为1类新药的候选药物进入临床前研究。