[01923725]选择性可口服CDK12/13降解剂的开发及其在肿瘤治疗中的应用研究

技术紧迫性和必要性：

周期蛋白依赖性激酶CDK12、CDK13（Cyclin-Dependent Kinase 12, 13）属于CDK蛋白激酶家族，在细胞周期调控、转录调控、DNA修复等方面具有重要作用，是乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌等肿瘤治疗的新型潜在靶标。目前已报道的CDK12小分子抑制剂存在选择性差、毒副作用严重等问题，尚无候选化合物进入临床试验，亟需发展新型靶向策略，为CDK12/13的功能研究提供分子探针，为临床肿瘤治疗提供先导化合物。

技术价值:        

补短板                                                                                                                                             

技术水平:

本项目成功开发了口服有效的选择性CDK12/13蛋白降解剂，优选化合物在前列腺癌、三阴性乳腺癌细胞中高效降解CDK12、13蛋白。在去势耐药型前列腺癌移植瘤动物模型中，优选化合物经口服给药后能够成功降解CDK12/13蛋白，并在多种前列腺癌小鼠模型中展现出良好的抗肿瘤活性，且无显著毒副作用。该类选择性可口服CDK12/13降解剂将为前列腺癌、三阴性乳腺癌的治疗提供潜在药物候选化合物，同时也为CDK12/13蛋白的进一步生物学功能研究重要的工具分子。

技术特点:

PROTAC技术利用泛素-蛋白酶体系彻底降解靶蛋白，该策略具有靶向不可成药蛋白、克服耐药、低剂量等优势。本项目开发的CDK12/13 PROTACs降解剂可以调控激酶抑制剂无法抑制的非激酶功能，以及解决目前CDK12抑制剂存在的选择性不佳、毒性大等问题；蛋白降解剂的口服利用的实现是技术难点，本项目依托项目组丰富的药化经验，实现了较好的口服利用度，从而为CDK12/13的靶向提供新型有效策略和具有临床应用前景的先导分子。

性能指标:

本项目合成CDK12/13降解剂具有高降解活性和细胞增殖抑制活性（DC50＜60 nM, IC50< 700 nM）及良好的口服药代动力学性质(T1/2 2-5h，生物利用度15-50%)。

技术状态:

本项目优选CDK12/13降解剂分子在前列腺癌细胞的CRPC异种移植小鼠模型表现出对靶点的高效降解和体内抗肿瘤活性,正在并行对多个优选分子开展初步安全性和多模型药效评价验证。已申请优先权专利2项。

人才团队:

该技术现有在职科研人员7人，其中研究员2人，副研究员1人，博士后2人，博士研究生2人，专业方向包括药物化学、结构生物学、肿瘤生物学等，形成了一支学科交叉的创新型研发团队。