[01824873]酮康唑的规模化生产及综合利用

酮康唑是治疗真菌的有效药物。酮康唑自从1978年上市以来，已经历二十多年，由于具有高效、低毒的特点，并对许多临床致病真菌，如念珠菌、曲霉菌、新型隐球菌、芽生菌、球孢子菌、荚膜组织脑浆菌等深部真菌和毛发癣菌等都有较好的抗菌作用，至今广泛用于浅部及深部真菌病的治疗并获得较好的疗效。酮康唑为比利时杨森制药公司申报的专利药品，但是在中国并没有申请专利，所以在国内生产和销售都不存在知识产权问题。目前国内虽然有厂家生产，但是随着酮康唑用量的不断增加，已经呈现出供不应求的局势。有资料显示，目前国内酮康唑的累计消耗量大约为300吨/年，而国内酮康唑生产厂家的累计供货量只有约150吨/年，成套装置的生产规模40吨左右，再加上现行酮康唑的合成工艺中存在着一些缺陷，所以开发出一条成本低廉且操作简单的生产工艺具有很高的经济价值。由于目前采用的方法存在纯度低、能耗高、得率低等问题。本成果从降低分离过程能耗、提高得率和纯度出发，提出采用半连续减压法提纯二甲亚砜，设计了半连续精馏工艺流程，建立中试装置，经优化试验，分离后二甲亚砜含量达到99.7%，得率达到93%，生产周期由原来48小时缩短为16小时，能耗可降低54%；设计了真空系统，真空循环水中二甲亚砜含量低于100ppm；采用连续侧线精馏法提纯乙酸乙酯，设计连续侧线出料工艺流程和侧线收集装置，建立乙酸乙酯回收中试和侧线收集装置，经优化试验，分离后乙酸乙酯含量达到99.3%，得率达到94%，生产周期由14小时降为9小时，能耗降低了53%；中试装置连续运行30天，二甲亚砜及乙酸乙酯纯度、得率保持稳定，酮康唑生产过程中溶剂得到充分利用，为酮康唑生产成本显著降低提供了有效方法，为酮康唑市场竞争提供了有利条件，也为今后更大规模工业化提供了依据。