[01802744]新型血卟啉-道诺霉素靶向药物的合成及双重抗肿瘤研究

小分子药物在临床使用中的毒副作用问题历来受到人们的普遍关注。特别是以道诺霉素为代表的蒽环类抗肿瘤药物由于对肿瘤组织的选择性差,其以心脏毒性为主的毒副作用问题近年来日益引起科学家们的关注。在本项目中,针对这一问题,把对肿瘤组织有特殊选择性和有滞留能力的卟啉类化合物与常见小分子药物共价结合成卟啉-小分子化合物,系统研究了它们的生物活性。我们成功合成了金属阳离子卟啉、卟啉-道诺霉素、卟啉-钌多吡啶、卟啉-荧光素、席夫碱等多系列化合物,深入研究了这些化合物对双螺旋DNA化学和光动力学双重作用机理和对端粒酶的抑制机制,并对细胞毒性进行了评价。研究表明,卟啉类化合物的引入,在有效提高这些药物小分子与其生物靶点结合力的同时,对肿瘤细胞有较强的杀伤能力。研究获得了一系列高效低毒的新型抗肿瘤药物并明确了其对生物靶点的作用机制。本工作所存在的问题：1. 本项目中所合成的药物体系尽管在分子水平上与DNA 靶点的结合力强于原药（对比组）,对端粒酶的抑制性也更强,但靶向性比原药要差,这可能是由于所合成的药物体系分子结构较为复杂,对细胞膜的穿透能力有限,在生理盐水中的溶解性也不够好造成的。这也是目前国际国内抗肿瘤药物改性研究中普遍遇到的问题。针对这一问题,我们也开展了一些计划外的研究。我们成功的把卟啉类化合物固载在生物相容性好的磁流体上,获得了粒径理想、形貌规则的纳米微球。我们正在将体系固载在超顺磁性纳米氧化铁（SPION）或者四氧化三铁磁流体上,计划一方面通过在肿瘤部位外加医用磁导仪借助磁靶向作用提高药物的靶向性,另一方面,由于卟啉在肿瘤组织易于滞留,可以进一步提高药物在肿瘤组织中的停留时间,提高药效,目前这一研究进展顺利。2. 降低抗肿瘤药物小分子的毒副作用一直是国际上的研究热点,每年有大量的文章发表我国也开始起步。迄今为止,尚无有关抗肿瘤药物小分子的毒副作用及科学界在这方面的应对的专著出版。目前,本课题组在这方面做了大量工作,包括医学界和化学界各方面的努力。为了在我国普及有关抗癌药物毒副作用的知识,推动高效低毒药物小分子的研究水平,我们拟结合国际上研究进展、综述和本课题组的研究成果,组织编写我国首部有关这方面的专著。