[01787731]光载药多靶向磁性纳米粒子的合成及其抗肝癌作用

课题来源与背景： 肝细胞癌是我国最常见的恶性肿瘤之一。放化疗因受p53突变与（或）Bcl-2过量表达影响,肿瘤细胞会选择逃避凋亡。同时P－糖蛋白（P-gp）与多药耐药相关蛋白（MRP）会将细胞内的药物“泵”到细胞外,出现耐药效应。探索综合的肝细胞癌治疗方法具有重要意义。 研究目的与意义： 合成光固定化TNF-α/IFN-γ、叶酸协同聚（N-异丙基丙烯歇胶-丙烯酸）包埋阿霉素的内外调控多靶向Fe304磁性纳米粒,揭示其对肝癌HepG2细胞体内外的抑制作用和机理,为其在肝癌治疗中的应用提供理论依据。 主要论点与论据： 率先设计并合成一种光载药多靶向磁性纳米粒子——共固定化TNF-α/IFN-γ、叶酸协同聚（N-异丙基丙烯酰胺-丙烯酸）包埋阿霉素的内外调控Fe3O4 磁性纳米,深入阐明其理化特征及其对肝癌细胞HepG2 的体内外抑制作用和机理,为进一步探讨光载药多靶向磁性纳米粒子诱导肝癌HepG2 细胞死亡的生化调控分子机理和信号转导途径建立研究模型,为进一步研究光载药多靶向磁性纳米粒子对肝癌的化疗和物理磁疗的协同作用及分子机理奠定科学基础,为开发新的长效、低毒、防治肝癌的纳米药物提供理论依据。 创见与创新： 1．构建接枝TNF-α、IFN-γ、叶酸并吸附阿霉素的磁性水凝胶靶向纳米递药系统。研究表明能诱发TNF-α和IFN-γ相关信号通路,协同阿霉素作用于DNA实现在肿瘤细胞内外共同作用,诱导肝癌HepG2细胞走向后备的细胞胀亡机制,肝癌抑制率高达90%以上。发表在J Mater Chem B, 3, 4191, 2015上。 2．揭示了光接枝构建的生物材料模型对乳腺癌MCF-7细胞、卵巢癌OVCAR-3细胞也有显著抑制作用。能诱导瘤细胞采取不同的死亡途径和方式。其死亡方式的选择与关键调控蛋白p53的不同磷酸化位点的激活有关。进一步阐述了生物材料的抗肿瘤分子机制,发表在Biomaterials, 33, 6162, 2012上。 3．阐明生物材料诱导HeLa细胞转录因子STAT6参与IFNγR2受体介导的干扰素死亡信号路径,并取代STAT1发挥死亡信号传递调控功能。这原创性工作不但对干扰素路径的转录调控提出了新的观点,并且对发展癌症治疗纳米生物材料具有重要意义。发表在Biomaterials, 35, 5016, 2014 上。 4．聚酯和聚醚型热塑聚氨酯表面构建接枝TNF-α/IFN-γ的生物材料。研究发现对宫颈癌HeLa细胞具有很好的细胞周期Gl期阻滞和细胞凋亡的诱导作用,并且诱导caspase依赖和caspase非依赖的细胞程序性死亡。发表在Acta Biomaterialia, 8, 1348, 2012上。 5．在聚乳酸表面接枝TNF-α/IFN-γ,构建可降解生物材料模型。研究表明抗卵巢瘤的高生物活性。通过激活线粒体相关蛋白Bax,Bcl-2,p53和凋亡关键蛋白caspase等表达,来诱导卵巢癌OVCAR-3细胞发生线粒体相关的细胞程序性死亡。研究提出可降解生物材料抗肿瘤机制。发表在J Mater Chem, 22, 14746, 2012上。 6．首次采用液态光接枝将TNF-α、IFN-γ、阿霉素和叶酸接枝到油酸包裹四氧化三铁纳米粒上,提高光接枝质量,有效提高对HeLa细胞的杀伤效果。药物载体与细胞膜表面TNF-α R1与IFN-γ R2特异性结合,通过多条细胞死亡通路,引起p53等相关基因显著表达。发表在Sci Rep-UK, 4, 4990, 2014上。 7．首次利用磁性纳米材料作为基因载体在动物水平实现对帕金森症的基国传递和治疗,克服了传统药物治疗帕金森症血脑屏障障碍、毒副作用等缺点。以前封面文章发表在 Theranostic 7, 344, 2017上。 8．利用携带正电荷的聚合物以及细胞因于构建促进骨髓间充质干细胞分化及抗细胞衰老的支架材料。通过构建对BMSC向肝细胞分化过程中,既能够促进分化又能抑制细胞衰老的支架材料,为肝组织工程支架材料设计提供理论依ACS Appl Mater Interfaces 8, 26638, 2016上。 社会经济效益,存在的问题： 本研究一些子课题已申报专利,成果逐渐向可转化应用方向靠拢,具有较好的社会经济效益。但是又存在一些临床应用转化困难的一些问题。 历年获奖情况： 本项目负责人关燕清教授曾获华南师范大学科研优秀奖,实践教学优秀奖,课外科研优秀导师,教学成果一等奖,指导学生获得四届华南师范大学“十佳”博士学术论文（2次第一）、广东省科技挑战杯“一等奖”及“特等奖”、广东省优秀硕士生奖、教育部国家奖学金（8人次）、香江学者奖等荣誉。