[01697147]靶向肿瘤缺氧微环境的抗肿瘤药物作用靶点发现

缺氧是肿瘤发展过程中所必然经历的内环境,可导致肿瘤细胞及其所处环境发生巨大变化,促使肿瘤内血管紊乱、代谢异常、复发转移、免疫逃逸、肿瘤耐药等一系列恶性分子事件的发生,加速肿瘤的恶性进程,因此,缺氧被视为抗肿瘤药物作用的理想“靶场”。但缺氧微环境调控肿瘤发生发展的相关分子机制远未阐明,是造成针对缺氧“靶场”的调控策略进展缓慢的关键因素。本项目围绕肿瘤缺氧微环境促进恶性进展的分子过程为切入点,探索关键蛋白的功能、调控方式及下游信号转导通路,并基于此发现可用于干预肿瘤细胞恶性演进的小分子候选药物。主要成果有： 1、首次发现肿瘤缺氧关键蛋白HIF-1α可被小分子驱动出核并经由自噬-溶酶体通路的新降解方式,克服了HIF-1α缺氧入核逃避泛素-蛋白酶体降解从而促进肿瘤恶性演进的难题,提出基于自噬降解的新型HIF-1α抑制剂的设计理念,并发现干预HIF-1α蛋白合成的新机制; 2、首次揭示DJ-1蛋白介导肿瘤细胞自噬向凋亡转化的信号网络,为自噬/凋亡的转化调控提出新的理论,提出基于干扰DJ-1蛋白二聚化研发抗肿瘤药物的新思路; 3、基于缺氧微环境关键蛋白新调控方式的理论研究,评价了一系列新化合物,从中发现了以Q6和Q39为代表的多个全新HIF-1α蛋白抑制剂,并发现第一个靶向DJ-1二聚体形成的小分子抑制剂。已完成Q6和Q39的全面临床前评价工作,并报CFDA申请临床试验批件。候选药物Q39获“重大新药创制”科技重大专项立项资助。 上述靶向肿瘤缺氧微环境的抗肿瘤药物作用靶点及其药物发现研究,不仅以新的视角丰富了肿瘤缺氧微环境的相关基础理论,而且有效推进了基础研究向实际应用的转化。研究结果发表于Autophagy 、Antioxid Redox Signal、Free Radical Biology ＆ Medicine、Molecular Cancer Therapeutics等高水平SCI期刊,累计影响因子58,单篇最高影响因子11.7,其中一篇论文更被Antioxid Redox Signal编辑部选为Cover story进行了重点推荐。这些原创性成果已得到了国际同行的高度关注和认可,已被Autophagy、Cancer Research、Nature Communication、Drug Resistance Updates等国际权威期刊他引184次,单篇最高引用45次,他们认为这些研究结果突破了肿瘤缺氧微环境关键蛋白出核降解固有认识,填补了氧化应激与肿瘤凋亡之间的信号空白,为深入理解肿瘤化疗反应性及发展新的临床应用有效治疗方案提供新的视角,为新型抗肿瘤药物设计提供了重要靶点。 值得一提的是,申请人应用小分子化合物作为分子探针所开展的HIF-1α蛋白调控机制系列研究受到了国际同行的关注和认可,缺氧抗肿瘤药物研究泰斗William Wilson教授（新西兰皇家工程院院士）专程委派Yongchuan Gu研究员来华洽谈并签署合作备忘录,合作开展的缺氧抗肿瘤药物机制研究获得科技部中国-新西兰科技交流计划的立项资助以及国家国际科技合作专项（2014DFE30050）的立项资助。申请人对DJ-1蛋白调控肿瘤细胞自噬和凋亡转化的功能揭示,为基于DJ-1蛋白的新型抗肿瘤策略的发展提供了科学依据和全新思路。相关研究成果一经发表,便受到了DJ-1蛋白研究领域相关科学家的高度关注。其中DJ-1蛋白发现者Hiroyoshi Ariga教授特地写快评（Fast Note）,认为申请人这一发现的重要意义在于不仅揭示了DJ-1蛋白调控肿瘤细胞“存活”与“死亡”之间的分子机制,而且为基于DJ-1蛋白的新型恶性肿瘤治疗方式提供了理论依据,并邀请申请人共同撰写DJ-1专著《DJ-1/PARK7 Protein： Parkinson’s Disease, Cancer and Oxidative Stress-induced Diseases》中的第10章节“DJ-1 as a therapeutic target against cancer” 。 DJ-1蛋白结晶解析第一人Mark A. Wilson教授以及DJ-1蛋白酶活性发现者Gilbert Richarme教授均来信称赞该研究的创新性,则认为我们的工作对于DJ-1蛋白功能研究领域无疑具有突出的贡献;并愿意围绕DJ-1蛋白与申请人开展合作研究。此外,药理学研究经典期刊Biochemical Pharmacolgy的综述（2014;91,3：277-86）完全引用了我们文章中提出的信号通路模式,系统综述申请人发现的DJ-1在肿瘤应激环境中扮演的角色和分子地位,并认为该工作填补了氧化应激与肿瘤凋亡之间的信号空白（critical missing links）。