[01600765]高纯度诺氟沙星和莫西沙星绿色合成技术开发及产业化

主要内容：生产原料药所带来的环境污染已成为原料药企业“转型升级”的关键问题之一。国际市场对原料药的要求也越来越高。高纯度诺氟沙星和莫西沙星绿色合成技术开发及产业化"项目为浙江新东港药业有限公司委托浙江科技学院研发，由浙江新东港药业有限公司组织实施产业化的项目。该项目采用2，4-二氯-5-氟苯乙酮作为起始原料，经过缩合、胺化、环合、螯合、取代、水解得到产品诺氟沙星。以1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢-3-喹啉羧酸乙酯为起始原料，经螯合、取代、水解、精制得到莫西沙星。关键技术和创新点：开发了合成诺氟沙星、莫西沙星的新工艺，专利号ZL200810162184.6、ZL201110280847.6。用硼酸酐与三氟乙酸酐反应合成螯合剂,创新性引入三氟乙酸基，更彻底地解决了杂质的产生问题。避免了原专利技术的多次精制问题。该创新点申请了专利并得到了授权，专利号ZL200810162184.6、ZL201110280847.6。利用诺氟沙星具有等电点的特性，分离诺氟沙星中的杂质氯哌酸，得到高纯度的诺氟沙星。创新点申请了专利并得到了授权，专利号ZL201210269686.5。该项目采用先对6-苄基-六氢-吡咯并-[3,4-b]吡啶-5,7-二酮进行拆分，拆分所得的(S,S)-6-苄基-六氢-吡咯并-[3,4-b]吡啶-5,7-二酮硼烷还原，加氢脱苄得到(S,S)-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷。拆分得到(R,R)-6-苄基-六氢-吡咯并-[3,4-b]吡啶-5,7-二酮在碱性条件下消旋化，重新回到6-苄基-六氢-吡咯并-[3,4-b]吡啶-5,7-二酮，经过反复拆分和消旋;用硼氢化物和三氟化硼代替氢化铝锂、硼烷等价格昂贵且危险的还原剂，不仅提高了安全性，还大大节约了生产成本。技术指标与产品质量指标：诺氟沙星的总收率从60.5%提高到90.1%，原辅料成本显著降低，产品质量由原工艺的99.5%提高到99.8%；莫西沙星的收率达到89.5%，比文献收率高出10%，莫西沙星的纯度达到99.9%。产品质量经浙江省化工产品质量检验站有限公司检测，质量指标符合USP35，EP7.0要求。应用推广及取得的经济社会效益：诺氟沙星年产量800吨左右，三年产值15992.47万元，产品的净利润率由2012年的-152.36万元，2013年的-81.57万元，上升到2014年的423.24万元。新增税收248.78万元，出口创汇1144.91万元。采用新技术后利润逐年上升。部分关键技术经进一步研究后将能形成氟喹诺酮类药物合成的共性关键技术。