[01563093]新型抗糖尿病药物的研究开发

糖尿病是当前重要的疑难代谢病之一，由于其发病机理非常复杂，目前还没有十分有效的治疗方法和药物。因此，人们一直在为进一步阐明糖尿病的发病机理、开发新的特效药物和治疗方法进行着不懈的努力。现已普遍认识到，降低并控制血糖浓度是治疗糖尿病的首要任务，目前用于降低或控制血糖的药物有多种，其中作为一类新型降糖药物，α-糖苷酶抑制剂是通过抑制α-糖苷酶的活性，减少低聚糖和双糖的水解达到降低和控制血糖之目的，可使血糖平缓地维持在一定的水平。而选择性α-淀粉酶抑制剂，是因其只选择性地抑制消化道内α-淀粉酶的活性，α-葡萄糖苷酶不受影响，避免了因麦芽低聚糖等的积聚而导致的副作用。因此，选择性α-淀粉酶抑制剂是一种很具开发潜力的抑制糖类吸收、治疗糖尿病的药物。研究表明，氮杂糖类衍生物具有非常好的糖苷酶抑制活性，且非还原端含6w-去氧-6w-取代低聚麦芽糖类衍生物表现出对a-淀粉酶高的亲和性和一定的抑制活性。尽管活性还不太理想，但通过合成的方法有望获得高选择性、高活性α-淀粉酶抑制剂。因此，该课题在已有工作基础上，设计合成4个系列50余个新的氮杂糖低聚糖苷衍生物，筛选基于糖类衍生物的新型选择性α-淀粉酶抑制剂，开辟抗糖尿病药物研究的新领域。同时，研究探讨微波、无溶媒等条件下合成氮杂糖衍生物的简便方法和立体选择性糖苷化反应，进一步丰富糖化学及绿色化学的理论和内容。　　该项目已取得阶段性的研究成果，发表论文6篇，其中SCI收录3篇，会议论文8篇，较好的完成了此项课题。为进一步深入开展新型抗糖尿病药物的开发研究打下了坚实的基础。主要研究内容及创新点有：　　（1）以廉价的D-葡萄糖为起始原料，经具有降冰片烷结构的双环缩醛中间体，合成了部分基团保护的五元环氮杂糖衍生物，使合成过程中的两种立体异构体得以充分利用；经进一步优化后处理方法，使得在上述的13步合成中，只需两次柱层析分离，简化了实验操作，提高了合成效率，总收率可达36.3%，提供了一种简便实用的合成氮杂糖的方法。　　（2）开发了一种简便实用的在无溶媒条件下，一步直接选择性糖衍生物苄基保护的方法，部分糖类化合物中间体的合成收率可达58%。　　（3）开发了一种利用硅基迁移反应简便合成苄基选择性保护的糖类衍生物中间体（2,3,6-三-O-苄基-α-D-葡萄糖苷）的方法，收率可达55.8%。　　（4）利用1,3-偶极环加成反应，立体选择性地合成了含异噁唑啉环的C-双糖苷衍生物，螺噁嗪烷酮的C-糖苷衍生物和C-氮杂糖苷衍生物等4个系列50余个新化合物，对化合物的异构体进行了分离和结构鉴定。初步活性测试显示，部分化合物对糖苷酶（α-淀粉酶，α-葡萄糖苷酶和β-葡萄糖苷酶）有一定的抑制活性。该反应路线适于合成大量类似结构先导化合物，为后续的新药开发打下基础。　　（5）研究了微波辐射下nitrone与亚甲基糖的1,3-偶极环加成反应，与传统回流方法比较，反应时间大大缩短到2～15分钟，提高了反应效率和产率。　　（6）开发了一种RID-HPLC测定阿卡波糖原料药的方法，该方法操作简便、分析速度快、结果准确。