[01520853]抗肿瘤金属钌配合物的合成及生理活性研究

癌症是危害人类健康的一种最重要的疾病,近年来,虽然对癌症的早期诊断、预防以及治疗有了很大的进步,但是癌症每年仍然导致全世界数百万人的死亡。当前,顺铂、奥沙利铂、卡铂等铂类化合物作为主要的抗癌药物被广泛应用于癌症的临床治疗。然而,由于癌细胞的多样性以及铂类药物本身存在较高的毒性,这些的因素限制了这些药物的应用。因此,发展新型的高选择性、低毒的无机抗癌药物一直是当前的研究热点。其中,钌（Ru）配合物表现出较强的抗肿瘤活性,而且由于Ru元素在生物体内表现出类似铁元素的生理性质而进入代谢循环,使Ru类药物几乎不显毒性,因此,Ru类药物具有非常潜在的应用前景。我们以具有不同生物活性的氨基硫脲衍生物为配体,合成一下系列配合物。 1、合成了九个酮缩氨基硫脲配体 （L1～ L9）,并与 [（p-cymene）RuCl2]2反应,得到九种芳基钌配合物（1～9）。通过UV-vis, HR-ESI-MS,1H NMR和元素分析等测试对九个配合物进行了表征,其中配合物1～6、9 的构型由 X-ray 单晶衍射确定。通过 MTT 法测定了九个配合物对人胃癌细胞 （SGC-7901）、人肝癌细胞 （BEL-7404） 和非癌细胞（HEK-293T）的体外生长抑制活性。氨基硫脲配体表现出较低的抑制活性,但其相应的芳基钌配合物却表现出较好的活性,有一些甚至表现出与顺铂和奥沙利铂相当的细胞毒性。 2、合成了三个苯甲醛缩氨基硫脲配体 （L1～L3）,然后与[（p-cymene）RuCl2]2 反应合成三个芳基钌配合物C1, C2, C3,这三种新的化合物均由 FT-IR, UV-vis, HR-ESI-MS,1H NMR,元素分析表征,其中化合物C1,C3 的构型由X-ray 单晶衍射确定。并且用DFT和TDDFT 方法模拟C1,C2,C3 的分子轨道和电子吸收光谱。MTT实验表明,化合物C3 四种癌细胞：CNE-1、H292 、SKBR3 和Hey1-B表现出较好的抑制活性,这说明N4位苯环取代使化合物的脂溶性增加,从而能更好的透过细胞壁,进而对癌细胞具有更好的抑制作用。 3、合成了2-甲酰噻吩缩氨基硫脲化合物（L1,L2）和它们的芳基钌配合物（1,2）,其结构经1H NMR、MS 和元素分析确认. 通过单晶培养得到了1 的晶体,并测定其晶体结构。采用MTT 法测定了这些化合物对3 种人体肿瘤细胞株（SGC7901,BEL7404 和CNE-1）的细胞毒活性. 其中化合物1 对人鼻咽癌细胞株（CNE-1）的有较好的抑制活性。 4、合成苯甲醛缩氨基脲配体,并与[（p-cymene）RuCl2]2 反应,重结晶得到氨基脲芳基钌配合物,其结构由1H NMR,UV-vis,FT-IR,HR-ESI-MS,X-ray 等表征。MTT 实验发现该化合物对三种癌细胞(SGC-7901,BEL-7404 和CNE-1 有较好抑制活性。 对所合成化合物进行体外抗肿瘤活性筛选。结果表明其中某些化合物具有较好的体外抑制肿瘤细胞生长增殖活性,将进一步进行细胞周期实验、细胞凋亡实验和动物体内活性实验。我们的研究结果为此类芳基钌氨基硫脲配合物作为抗肿瘤药物的应用提供了理论基础,进一步促进了钌类配合物的发展。 项目共发表论文5篇,其中SCI收录论文5篇,获得授权国家发明专利3项,培养硕士研究生3名,2人已毕业,1人在读。