[01497857]抗肿瘤天然药物先导化合物的筛选及其成药性研究

一、课题来源及背景 1、课题来源-吉林省科技厅科技支撑计划重点项目,项目编号：20110938。 2、立项背景 恶性肿瘤是严重威胁人类健康的常见病及多发病。目前恶性肿瘤的治疗仍以药物干预为主要治疗方法,但由于已有治疗药物在疗效上的局限性和毒副作用以及药物价格等诸多方面因素的影响,对恶性肿瘤的干预控制还远远达不到预期目标,尤其是肿瘤化疗药物由于存在着毒副作用和耐药性等一系列问题,难于实现对于肿瘤的有效控制。因而研发探索治疗效果好、无毒副作用、价格低廉的抗肿瘤药物一直是医药领域倍受瞩目的热点问题。 我国的传统中草药多达10000种以上,每种中草药中所含有的天然化合物数以百计。以往对这些化合物药用功能和作用机制的认识还相当有限。因此中草药中的天然化学成分是一个亟待开发的巨大宝藏,是药物研制开发的丰富物质资源。利用中药物质资源开发原创性现代中药新药的技术途径为-对各种中草药化学成分进行提取、分离和鉴定,建立“中药化学成分样品库“,作为药物筛选的物质基础。同时利用现代生物技术,针对各种疾病选用不同的靶点,分别建立细胞、分子、基因水平的筛选模型。利用筛选模型对于“中药化学成分样品库“中的中药化学成分进行功能筛选,从中发现具有药用价值的中药化学成分,作为治疗相应疾病的候选药物。进而通过系统的临床前试验研究和临床试验将其开发成现代中药新药。 通过药物筛选途径开发出的现代中药新药,具有药用成分清楚、作用机理明确等诸多优势,符合中药现代化和国际化的基本要求,具有广阔的发展前景。 二、技术原理及性能指标 1、技术原理 （1）建立灵敏、稳定的基因水平及蛋白水平的筛选模型 建立灵敏、稳定的基因水平及蛋白水平的筛选模型是本研究的技术关键。本研究采用荧光素酶报告基因的方法使筛选模型达到很高的灵敏度;同时我们通过改建报告基因载体,使其具有了稳定筛选标志,这样便于建立稳定转染的细胞系,使筛选模型具有一定的稳定性,便于长期筛选及各样品活性之间的比较。 （2）中药化学成分的抗肿瘤活性研究 中药化学成分的抗肿瘤活性研究亦是本研究的又一技术关键。有些中药化学成分的体外活性和体内活性并不完全一致,一些化学成分进入体内后结构会被修饰,使其丧失在体外所具有的活性。为了筛选到真正的肿瘤治疗候选药物,本研究除采用体外方法研究候选药用化学成分的活性以外,还将采用体内实验对其成药性进行评价。 2、性能指标 （1）建立基于新靶点及新的作用机制的重大疾病防治药物筛选模型40个;申报相关专利3项。 （2）继续增加“中药化学成分样品库“,使样品库库容达到2万个。 （3）发现5个以上有开发前景的候选药物;申报相关专利2项。 三、技术的创造性与先进性 1、理论创新 本平台进行药物筛选所使用的人睾丸特异性蛋白50基因表达调节剂筛选模型、人MDR1基因表达调节剂筛选模型、CR-1活性抑制剂筛选模型等一系列基因、蛋白和细胞水平的药物筛选模型均为自行设计构建,这些模型均是在本项目申请单位科研人员基础理论研究基础上构建的,在这些模型中均有理论创新的内涵,并引入和运用了创新理论。 2、技术创新 （1）本课题进行药物筛选所使用的药物筛选模型,均为拥有自主知识产权的创新性模型技术,其技术创新性突出,具有敏感性和特异性,适用于高通量药物筛选等多方面的特点和优势。 （2）本研究对于中药单体化合物分离提取的技术路线进行了充分优化,为大量制备分离单体化合物提供了一整套简便有效的技术体系。 3、产品创新 （1）利用药物筛选技术,通过筛选发现具有重要药用功能的天然与人工合成化合物,将其作为抗肿瘤候选药物或先导化合物,在此基础上开发出的药物具有原始创新性。特别是以此途径开发出的中药新药产品药物成分清楚、作用机理明确,完全符合药物现代化和国际化的标准要求。 （2）建立了东北道地药材天然产物化合物库,其中包括较为完整的以萜类化合物为主的化合物库,为东北产药材进一步开发成为高效、低毒的新药奠定了物质基础。 4、工艺创新 通过药物筛选进行中成药产品二次开发,筛选确定了中成药中的有效成分后,即可建立直接针对有效成分的提取分离的新工艺,从而实现工艺创新。 四、技术的成熟程度,适用范围和安全性 本项目从发现的具有抗肿瘤作用的天然药物成分,作为肿瘤治疗的侯选药物进行新药开发,一旦研制成功,必将具有广阔的应用前景和良好的的经济效益及社会效益。目前,项目正处于候选药物的研发阶段,本项目的研究,一旦开发成新药,将主要应用于抗结肠癌的治疗中,因本研究系从中药中提取有效成分用于肿瘤患者的治疗,毒副作用小,安全性高。 五、应用情况及存在的问题 项目现正处于研究开发阶段,尚未进入生产,尚未应用。 六、历年获奖情况 无。