[01458633]高纯度氟喹诺酮类药物绿色合成技术开发及产业化应用

“高纯度氟喹诺酮类药物绿色合成技术开发及产业化应用” 项目为自选项目,由国际上盐酸诺氟沙星沙星最大生产企业—浙江新东港药业有限公司组织实施。 本项目采用2,4-二氯-5-氟苯乙酮作为起始原料,经过缩合、胺化、环合、螯合、取代、水解得到产品诺氟沙星。以1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢-3-喹啉羧酸乙酯为起始原料,经螯合、取代、水解、精制得到莫西沙星。 1 关键技术和创新点 （1） 用硼酸酐与三氟乙酸酐反应合成螯合剂,创新性引入三氟乙酸基,更彻底地解决了杂质的产生问题。避免了原专利技术的多次精制问题。该创新点申请了专利并得到了授权,专利号ZL200810162184.6。 （2）利用诺氟沙星具有等电点的特性,分离诺氟沙星中的杂质氯哌酸,得到高纯度的诺氟沙星。纯度由原来的95.9%提高到99.8%。创新点申请了专利并得到了授权,专利号ZL201210269686.5. （3） 本项目采用先对6-苄基-六氢-吡咯并-[3,4-b]吡啶-5,7-二酮进行拆分,拆分所得的（S,S）-6-苄基-六氢-吡咯并-[3,4-b]吡啶-5,7-二酮硼烷还原,加氢脱苄得到（S,S）-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷。拆分得到（R,R）-6-苄基-六氢-吡咯并-[3,4-b]吡啶-5,7-二酮在碱性条件下消旋化,重新回到6-苄基-六氢-吡咯并-[3,4-b]吡啶-5,7-二酮,经过反复拆分和消旋;拆分收率从38%左右提高到约70%;用硼氢化物和三氟化硼代替氢化铝锂、硼烷等价格昂贵且危险的还原剂,不仅提高了安全性,还大大节约了生产成本,每公斤原料成本约可降低100元。 2 产品质量指标 产品质量经浙江省化工产品质量检验站有限公司检测,质量指标符合USP要求。 3 技术指标与效益 （1） 诺氟沙星的总收率从60.5%提高到90.1%,原辅料成本显著降低, 产品质量由原工艺的99.5%提高到99.8%;莫西沙星的收率达到89.5%,比文献收率高出10%,莫西沙星的纯度达到99.9%。 （2） 年产量1500吨左右;年产值2000万元左右。 （3） 某些关键技术经进一步研究后将能形成绿色化学共性关键技术,提升我国氟喹诺酮类药物的整体技术水平,增强核心竞争力,加快我国化学原料药及其中间体的传统生产工艺的绿色化改造进程,带动我国医药相关行业的快速健康发展都具有较大的推动作用。