[01437510]新型铁螯合剂及其鬼臼毒素衍生物的抗肿瘤活性机制与应用

本项目以新型铁螯合剂及其鬼臼毒素衍生物的多功能药物的合成与抗肿瘤机制为核心内容,合成9个新型铁螯合剂及4个螯合剂与鬼臼毒素拼接的多功能拓扑异构酶抑制剂,它们既能抑制拓扑异构酶（宿主）,又能抑制肿瘤微环境中的金属酶（来自宿主和微环境）,如基质金属蛋白酶（mmp）（或赖氨酸氧化酶, lox）,通过多靶点调控肿瘤细胞和肿瘤微环境,使之有效遏制肿瘤的生长和转移。主要体现在：1)铁螯合剂与拓扑异构酶抑制剂拼接所形成的多功能药物,既能干预肿瘤细胞,又可影响肿瘤微环境。经体外酶活性评估,显示了较好抑制活性,优于临床使用的依托泊苷。上述药物,结构新颖,拥有自主的知识产权,经过进一步开发,具有较大潜能用于临床前研究,具有较好的应用价值; 2)合成的新型铁螯合剂拥有较好的抗肿瘤活性,具有潜在的应用前景;3)在机制研究方面,在国际上首次提出核受体共活化子4参与上皮-间质转化,为抑制肿瘤扩散提供了新的靶点,也为铁螯合剂的临床应用奠定了理论基础;4)从体外药物与生物大分子的相互作用方面说明药物与生物大分子的亲和力与细胞毒性的关联性、以及铁螯合剂对金属酶的影响,多方面为加深理解此类药物的作用机理提供信息。相关研究成果包括：合成9个新型铁螯合剂及4个螯合剂与鬼臼毒素拼接的多功能拓扑异构酶抑制剂;获得2项国家发明专利,发表18篇SCI论文,其中JCR二区论文6篇,三区论文11篇,四区论文1篇,影响因子累计63.769,SCI文章被引用73次,评价良好。同时,本项目的药物合成方法受到多家公司的高度关注,已有2家公司开始研究药物的生产过程,以提高产率,以上研究和方法的应用为铁螯合剂及其衍生物推向临床研究提供可能。