[01425519]新药筛选及成药性评价关键技术研究

课题来源与背景：“新药筛选及成药性评价关键技术研究”来源于广东省科技计划社会发展领域,项目编号：2014B020210003。活性和成药性兼备是化合物能够成功研发成新药的关键。药理活性是药物的核心,成药性是载体,目前全球化合物总量超过3千万,我国国家化合物库库容已达138万,多数没有进行过系统的活性筛选,特别是对活性化合物系统的成药性评价工作开展更少。本项目拟通过研究药物筛选及成药性评价的关键技术,针对多种重大疾病建立集药物筛选与成药性评估评价于一体的集成创新体系,系统筛选国家化合物库,为新药创制提供重要的技术支撑。 通过本体系的建设,构筑创新药物研发体系的高水平支撑平台,形成系列关键技术,提高新药集成创新能力,缩短新药研发周期,并通过已建立的完善的新药临床前评价体系实现规模化的临床前评价,保证有良好研发价值及市场前景的新药迅速进入临床评价,缩短研发新药研发周期,同时也就延长了专利的有效保护期,适应我国新药研究从仿制向创新模式转变,促进我国生物医药产业可持续发展。 （1）研究目标 围绕恶性肿瘤、心脑血管疾病、神经退行性疾病、代谢性疾病等重大疾病的关键药物作用靶点及药物代谢的关键分子,集成量子化学/分子力学计算、自由能测算、构效关系研究、Pipeline Pilot 平台及各种小分子结构/活性数据数据库,结合药物基因组学、分子影像探针及药效学可视化评价等技术,按照国际标准建立灵敏、可靠、快捷的适合细胞内靶向药物系统筛选（包括活性、靶标选择性等）、成药性评价技术体系,并形成专利、芯片、软件程序;并进一步利用该技术体系对细胞内靶向的小分子化合物进行活性及成药性综合评价,确证其靶向性和有效性参数,最终实现小分子靶向药物早期成药性快速评价体系的规范化和标准化。 （2）研究范围 本报告第一部分主要研究重要靶标筛选体系的建立及关键技术。;第二部分主要研究成药性研究关键技术及体系构建;第三部分研究药效评价模型的建立及关键技术;第四部分是基于以上构建的筛选体系、成药性评价体系、药效评价体系完成的PDE9A抑制剂、ATG4B抑制剂的筛选、评价。 本课题系统建立包括药物设计、虚拟筛选和活性筛选的综合筛选体系,建成集活性筛选方法及成药性评价于一体的新药发现研究技术体系,目前利用该筛选评价体系已完成了超过100个以上化合物的活性筛选、成药性评价工作,获得PDE9A抑制剂LW33、抗哮喘PDE4抑制剂、抗结肠癌Atg4B抑制剂等先导化合物。其中,已确定PDE9A抑制剂LW33作为治疗阿尔茨海默病的候选药物,并完成靶点作用模式研究、药效学与分子机制研究、成药性评估、初步安全性评价、合成工艺优化、初步制剂研究等,已列入国家重大新药创制科技重大专项资助（2018ZX09301031-001,PDE9A抑制剂LW33作为治疗阿尔茨海默病1.1类化学药的临床前研究）,目前正在完善临床前研究,准备申报1.1类化学药新药。 从先导化合物的发现与活性评价、药物新靶点的发现与确证、到新药成药性或临床前的药效与安全性评价等方面,我们已建成完善的技术平台,可为相关企业和科研院所开展相关技术服务工作,同时开展保健食品检测与功能评价前期申报立项的技术服务工作。近3年以来,承担广州白云山汉方现代药业有限公司等20多家医药企业或研发机构委托的30多项新药筛选或成药性评价工作。课题组参与药效、安全性评价的两个新药广东东阳光药业有限公司“盐酸莫西沙星片”、广东清远嘉博制药有限公司“丙泊酚注射液”已获国家药品进度管理局颁发药品注册批件。