[01420885]新型肽类抗血栓药-凝血因子Xa (FXa)抑制剂

一 、项目简介　　血栓栓塞性疾病，如心肌梗死、脑卒中、深部静脉血栓形成等，已成为世界范围内致死率或致残率最高的疾病之一，在我国是引起老年人死亡的首要原因。随着人口老龄化的日益加剧，血栓性疾病患者逐年增多，严重地影响人民的身体健康、家庭幸福和社会的和谐发展。　　现临床上用于血栓性疾病的药物有溶血栓药、抗血小板药和抗凝血药。溶血栓药使堵塞的血管再通，恢复组织的血液供应。抗血小板药主要防止因血小板活化引起的动脉血栓形成，如急性心肌梗塞和缺血性脑梗塞的治疗和预防。抗凝血药主要抑制机体的凝血系统，防止静脉血栓栓塞（VTE）如深部静脉血栓形(DVT)成和肺栓塞(PE)，用于防止心脏瓣膜置换手术后血栓形成、外周闭塞性血管病和目前需求较快的外科整形手术（如膝、髋关节置换手术和腹部手术）后深部静脉血栓的预防。2004年美国胸腔内科医师指南推荐对CHF、严重的呼吸疾病、卧床病人或具有一种或多种以下危险因子即：活动性癌症、有VTE病史、脓血症、急性神经性疾病、炎性肠病的住院病人进行VTE预防。这表明抗静脉血栓栓塞的药物的临床应用更广泛，需求量将大大增加。　　临床上现用的抗凝血药主要有肝素、低分子量肝素（LMWH）和最近上市的活化凝血因子Ⅹ（FⅩa）抑制剂Fondaparinux。肝素会引起严重出血和肝素诱导的血小板减少副反应，需要临床检测。低分子量肝素与肝素相比，这些副反应发生率较低，但也时有发生。可见现有的药物品种少，安全性也不甚理想。FXa是内源性和外源性凝血途径的交汇点，可裂解凝血酶原生成凝血酶。通过抑制FXa可抑制凝血酶的生成从而抑制血液凝固凝和血栓形成，由于它有显著的优点，因此成为近年来抗凝血药物研究的热点。　　二、项目特点　　FXa抑制剂作为抗血栓药，与凝血酶抑制剂（肝素、低分子量肝素、水蛭素等）相比，有如下优点：　　1. FXa抑制剂用量少、药效强。　　2. 防止血栓生成的同时，极少有出血不良反应，比其它的抗血栓药更安全。　　目前国外FXa抑制剂的研发多处于实验或临床研究阶段，批准上市的仅有一个结构为五碳糖的化合物。基因工程多肽类FXa抑制剂的研究也受到众多国外学者的关注，但至今尚无多肽类结构的药物批准上市。　　我们用基因工程方法表达出一个具有强活性抗血栓多肽，由77个氨基酸构成，分子量为8.7 KD，与现有的抗血栓药相比，这是一个具有新序列和新作用机制的多肽分子（已经申请专利）。有以下特点：　　1． 药效强：它在体外抑制因子Xa的Ki 为10-9 mol/L，在体内抑制小鼠血栓形成的有效浓度为1.45 mg/kg. 　　2． 抗栓作用广：既可防止动脉形成，也可防止静脉血栓形成（阿司匹林仅可抑制动脉血栓形成、肝素和水蛭素仅可抑制静脉血栓形成）。　　3． 出血副反应极低（阿司匹林、肝素和水蛭素等均有明显的出血副反应）。　　4． 给药方便，药效维持时间长（皮下给药一次药效可维持6小时以上）。　　5． 制备工艺稳定，纯化工艺简单（酵母表达的多肽分子可分泌到胞外，提取分离程序简单）。　　三、前景分析　　近年来我国人口老龄化程度日益加剧，血栓栓塞性疾病的发生率不断上升，抗血栓药市场迅速扩容。根据中国数字医药网的监测数据，目前全国使用抗血栓药的总金额在25亿元左右，年增长率约15%～20%，其中抗凝血药占抗血栓药最大的市场份额，2005年前三季度约50%左右。我们正在研制的强活性抗血栓多肽是一个具有自主知识产权的候选药，与肝素类抗凝血药相比具有显著的优点（如上所列），分子量较小，不良反应可能较轻。若能开发成功，将有巨大的市场潜力。　　四、项目进展　　已完成工程菌的构建、鉴定、培养条件的研究，活性多肽的表达、鉴定，初步的体外活性测定和体内抗血栓作用研究。　　正在进行和将要进行的工作包括：临床前药理学研究，纯化条件的优化，制剂学研究等。　　五、合作方式　　联合开发与技术转让。　　完成临床前工作所需经费：300万元，2.5-3年内完成。　　目前转让费：180万元。