[01385445]难溶性抗癌药物靶向制剂技术的研究

在全球范围内,肿瘤已成为严重威胁人类生命健康的多发病和常见病。随着人均寿命延长、人口老龄化日趋加剧,环境污染以及发展中国家人民的生活方式改变,使得肿瘤患者这一数据呈上升趋势。据预测,到2020年,全世界每年新增肿瘤患者将达到2000万人,死于肿瘤的人数将超过1200万,并主要集中在发展中国家。因此,预防和治疗肿瘤依然是21世纪人类面临的一个重大课题。目前抗肿瘤临床治疗方式有药物治疗、放射治疗和手术治疗,由于放射治疗和手术治疗难以根除肿瘤病灶,而且对中晚期肿瘤患者作用不明显,因此药物治疗在抗肿瘤治疗中占据主导地位。 抗肿瘤药物种类繁多,其中紫杉烷类抗肿瘤药物在临床应用中具有理想的抗肿瘤效果被广泛应用,其代表药物为多西他赛（d℃etaxel,DTX）,它是目前临床应用最广泛的一种紫杉烷类抗肿瘤药物, 其作用机制是通过刺激导管素的聚合,促进微管双聚体装配成微管,并致使细胞增殖停止在有丝分裂静止期（G2/M）的阶段,从而抑制癌细胞的有丝分裂和增殖。多西他赛的药理作用比紫杉醇强,在细胞内浓度比紫杉醇高3倍,并在细胞内滞留时间长。多西他赛具有抗瘤谱广、抗肿瘤作用强,特别对耐药性的乳腺癌、非小细胞肺癌等的疗效均较突出,临床应用潜力深厚,属抗肿瘤药物中生命力周期长的产品。 多西他赛是属于生物药剂分类系统（BCS, biopharmaceutics classification system）第四类药物[5],它的溶解性差,几乎不溶于水（6-7mg/L）,市售制剂泰索帝（Taxotere）采用Tween80增溶、乙醇助溶,将其制成一个注射剂浓缩液和一个溶剂的两瓶装。其中注射剂浓缩液为含有主药的Tween80溶液,溶剂为13%的注射乙醇,使用时先将溶剂加入浓缩液中混合均匀,临用前再用生理盐水或5%葡萄糖注射液稀释后使用。由于Tween80的存在使得该制剂在临床使用过程中会导致如过敏反应、神经毒性等严重不良反应。因此,开发不含或低含量表面活性剂的紫杉烷制剂,已成为其制剂研究的主要方向之一。 本研究是利用叶酸与叶酸受体的特异性结合功能,将药物首先与叶酸（FA）结合,根据靶向递药系统设计理念和肿瘤组织微环境特点,通过腙键共价结合氨基己酸制备出具有肿瘤靶向性的小分子药物偶联物（DTX-hyd-AMA-FA）,再设计合成功能化的叶酸-β-环糊精靶向体系,借助分子识别作用,以具有肿瘤靶向性的小分子药物偶联物（DTX-hyd-AMA-FA）作为客体分子,制备叶酸-β-环糊精聚合物/药物分子包合体系,以期通过给药载体上的两分子叶酸受体介导实现双重主动靶向作用及改善其溶解性和稳定性的目的。该载体可为属于生物药剂分类体系中第四类药物（水溶性差、穿透性差）增加药物水溶性,提高生物利用度提供共同的制剂技术平台。 创新之处： 本实验成功的合成FA功能化的环糊精载体FA-CD,具有良好的低毒性。用来包载难溶性DTX,制备主动靶向性DTX/FA-CD包合物。细胞摄取和竞争实验表明其能有效地被FR阳性细胞通过FR介导而摄取,体外抗癌活性和凋亡试验表明其能有效诱导 FR阳性细胞的凋亡,体内抗癌活性进一步表明,DTX/FA-CD包合物结合主动靶向和被动靶向特性,能增强抗肿瘤疗效,同时降低系统毒副反应,是具有前景的抗癌传递系统。 关键技术点： 功能化的叶酸-β-环糊精靶向体系及小分子靶向性抗肿瘤偶联物的最佳合成条件。探索反应原料的投料比,反应溶剂,反应温度,反应时间,产物的提纯等条件优化,产物的叶酸和氨基己酸接枝率的最适宜范围等方面进行发散性研究,将筛选出更加优化的难溶性抗肿瘤药物的给药系统。 获自主知识产权情况： 该项目的研究成果完全拥有自主知识产权,项目组已申请国家发明专利1项,在国内外重要学术期刊上发表论文3篇,会议论文（墙报）1篇。