[00132538]具有抗炎及抗肿瘤潜力的 N-糖基（取代）邻苯二甲酰

　　成果简介： 　　前期以文献报道的（取代）邻苯二甲酰亚胺类化合物对 TNF-??的生成调控作用及其抗炎、抗肿瘤-葡萄糖苷酶抑制活性之间的构效关系为依据，设计、合成了一系列（取代）邻苯二甲酰亚胺的糖基化衍生物，完成了 60 余个目标物的合成。 　　对合成的化合物进行了小鼠耳肿胀抗炎、抗渗出模型试验，其中 18 个化合物抑制率在30%以上，其中 6 个抑制率超过 50%；部分化合物采用小鼠急性肺损伤模型进行了抗炎试验，其中化合物 12 显示了很强的抗炎活性，与地塞米松比较对小鼠的胸腺、脾的抑制和影响很小，具有进一步研究发展成为候选药物的潜力。对前期具有较好抗炎活性(鼠耳炎症模型)的三个化合物(31, 35, 46)进行了NF-B 活性抑制试验，显示出了良好的抑制活性，并对相关作用通路进行了系统研究，发现此类化合物还具有良好的抗肿瘤活性。如对 35，采用体外生长抑制实验、流式细胞检测技术、NF-KB活性筛选实验以及 Western Blot 进行了研究，35 的抗癌活性及其可能的分子机制得到初步阐明。结果显示，35 在体外能有效的抑制多种人肿瘤细胞(HL-60,HeLa, BEL-7402，BGC，PC-3M)的增殖，IC50 值约9-17??M。35 不仅能将 HL60 细胞增殖周期阻断于 G0/G1 期，而且还能剂量依赖性的诱导HL60 细胞的凋亡，10??M 35 处理细胞 16h 可诱导约30%细胞凋亡，而对照组仅为 4%。 　　此外，35 还能有效地抑制 TNFa 诱导的 NF-B 活化；5??M 35 可显著降低NF-B活性，而20??M 35抑制TNFa诱导的NF-B活化达90%。 Western Blot结果显示 35 作用于 HL60 细胞后诱导 NF-B 蛋白转位进入细胞核内，并且随着加药浓度的增加进入细胞核内的NF-B蛋白量越高。 　　实验结果还表明， 35能诱导HL60细胞胞浆中IB蛋白降解；并且随着加药浓度的增加进入细胞浆内的 IB蛋白量越低。上述实验结果表明，抑制 NF-B信号调节通路的活化可能是 35发挥其抗炎、抗肿瘤药理作用的分子机制之一。从上述试验结果可以看出，此类化合物除了本身具有的诱导肿瘤细胞凋亡活性外，其对 NF-B 信号调节通路的抑制作用会抑制肿瘤细胞的耐药性的产生，增强肿瘤细胞对药物的敏感性，因此将凋亡活性与增敏作用集于一身的化合物有可能发展成为新型的抗肿瘤药物。 此类化合物可能发展成为抗炎、抗肿瘤(抑制 MDR 活性)药物。已申报中国专利并完成实审，近期可获得专利证书。