技术详细介绍
复方α-酮酸片项目介绍
一、项目概述
1、 开发品种：复方α-酮酸片
2、申报类别：复方α-酮酸片和5个原料药（消旋酮异亮氨酸钙、酮亮氨酸钙、酮苯丙氨酸钙、酮缬氨酸钙、消旋羟蛋氨酸钙）同时申报。均为化学药品6类。
3、规格：每片中含各种α-酮（或羟）氨基酸钙和各种氨基酸均应为标示量的90～110%，每片中含（钙）应为44.73～54.67mg。
组成：
消旋羟蛋氨酸钙 59mg，
消旋酮异亮氨酸钙 67mg，
酮亮氨酸钙 101mg，
酮苯丙氨酸钙 68mg，
酮缬氨酸钙 86mg，
赖氨酸醋酸 105mg，
色氨酸 23mg，
组氨酸 38mg，
苏氨酸 53mg，
酪氨酸 30mg。
4、适应症：配合低蛋白饮食，预防和治疗因慢性肾功能不全而造成蛋白质代谢失调引起的损害，延缓肾脏病进展。对于GFR<25ml的慢性肾脏病患者可以长期服用。
5、用法用量：口服。一日3次，一次4～8片，用餐期间，整片吞服。必要时遵医嘱。
二、项目特点
1、药理毒理：
本品可提供必需氨基酸并尽量减少氨基氮的摄入。酮基或羟氨基酸本身不含有氨基，其利用非必需氨基酸的氮转化为氨基酸，因此可减少尿素合成，尿毒症毒性产物的蓄积也减少。酮基或羟氨基酸不引起残存肾单位的高滤过，并可改善肾性高磷血症和继发性甲状旁腺功能亢进，改善肾性骨营养不良。本品配合低蛋白饮食，可减少氮的摄入，同时可避免因蛋白摄入不足及营养不良引起的后果。
毒理学研究结果显示本品毒性低。慢性毒理研究表明，犬的最低中毒剂量为1200mg/日，大鼠为2700mg/日。这些剂量调整为人体(体重为70Kg)用量时，按犬换算为84g/日，按大鼠换算为189g/日。
本品无胚胎毒性。
2、药代动力学：
对于正常个体，口服本品10分钟后，酮基或羟氨基酸血浆水平将升高，血药浓度可升至初始水平的5倍，并于20～60分钟后达峰值，90分钟后又降至正常水平。血浆中酮基或羟氨基酸和相对应的氨基酸浓度同时升高，表明酮基或羟氨基酸的转氨作用很快。由于在体内酮基或羟氨基酸有其自身的分布途径，外来的摄入能很快进入代谢循环，其分解代谢途径与氨基酸相同。
3、临床研究：
支链氨基酸的α-酮基类似物具有独特特性。由于氨基转移至酮基类似物利用了氮，故而抑制了尿素产生。这现象首先从进低热量、低蛋白并补充酮亮氨酸饮食的肥胖病人身上见到，随后在给补充酮基类似物饮食的肾功能不全病人身上也见到。尿素生成抑制能持续至停补酮基类似物后8天(滞留现象)。这种抑制与支链氨基酸转移酶活性增加、导致支链酮基类似物不易发生氧化脱羧相关。
（1）对蛋白合成和蛋白降解的影响：
除了重新利用氮，酮基类似物还有刺激蛋白合成和抑制蛋白分解的能力。特别是酮亮氨酸，或许还有亮氨酸，在离体试验中可以增加蛋白合成。这种酮基类似物引起多核糖体聚合增加。而且，酮亮氨酸能刺激氨基转移酶活性。根据MITCH试验在正常生理状态和尿毒症病人中，酮亮氨酸和亮氨酸均可通过增加蛋白合成和/或减低蛋白降解而在蛋白质代谢中起重要作用。此外，给予酮基类似物还可部分校正尿毒症病人的氨基酸构成，而且，含硫氨基酸摄入的减少也使得代谢性酸中毒得以纠正。
另外，由于食用补充氨基酸/酮酸的低蛋白饮食能降低尿蛋白的排泄，而有助于血浆白蛋白升高和维持营养状态各项指标于正常范围。
（2）对超滤的影响：
与其它氨基酸相比较，支链氨基酸和其酮基类似物对肾脏超滤均无刺激作用。支链氨基酸约占人类必需氨基酸的一半，并在口服时可避免肝脏大量降解。用极低蛋白饮食补充支链氨基酸酮基类似物治疗，并未见到氨基酸治疗时常有的刺激胰高血糖素分泌和继之出现的胰高血糖素诱导肝细胞内环磷腺苷分泌现象。这样，最重要的慢性肾功能衰竭刺激介质减少了，肾功能不全进展将被延缓。
（3）对代谢性酸中毒的影响：
代谢性酸中毒在慢性肾功能衰竭时很常见，是由氢离子排泄障碍引起。大部分氢离子来自含硫氨基酸的代谢。酸中毒在蛋白代谢、糖耐量、骨代谢等方面有许多有害影响。只有严格降低或抑制动物源性蛋白才易于纠正代谢性酸中毒。由于代谢性酸中毒能增加支链氨基酸降解和蛋白分解，并抑制白蛋白合成，故纠正这一紊乱对摄入低蛋白饮食的病人就显得尤其重要。
（4）对钙磷代谢和继发性甲状旁腺功能亢进的影响：
不含动物蛋白的低蛋白饮食降低了磷的摄入，而且本品含钙(酮基类似物的钙盐)，这对钙磷代谢和继发性甲状旁腺功能亢进都具有益作用。另外，本品有不可否认的降低血磷作用，该作用是通过肠道形成不可溶性钙－磷酸盐从而阻挡磷吸收而发挥。多于80%的病人，继发性甲状旁腺功能亢进能得以改善。另有报道，添加了本品的极低蛋白饮食有防止或改善肾性骨营养不良的作用。这种治疗方法能降低酸负荷、减少磷摄入，其中本品还有“磷酸盐结合”作用，故在减低甲状旁腺功能亢进上疗效明显优于传统的限蛋白饮食。
（5）对碳水化合物代谢紊乱的影响：
很多研究应用糖耐量试验、高血糖夹技术、间接热量测定、及核素葡萄糖标记等方法，在尿毒症病人中发现极低蛋白饮食添加酮基类似物可以纠正大多数碳水化合物代谢紊乱。有益效应包括组织对胰岛素敏感性提高(甚至在尿毒症期的糖尿病病人和循环中胰岛素水平降低，后者与胰岛素代谢清除率增加及胰岛素抑制内源性葡萄糖产生作用改善相关。使用极低蛋白饮食添加酮基类似物治疗后，胰岛素抵抗降低、高胰岛素血症减轻、能量产生率增加，这就使该治疗能非常好地适用于尿毒症病人，特别是已进入慢性肾功能衰竭的Ⅱ型糖尿病肥胖病人(此类病人正在增多)。
（6）对脂代谢紊乱的影响：
临床研究显示，补充本品的极低蛋白饮食能降低血中甘油三酯水平，增加高密度脂蛋白胆固醇水平。这些结果很重要，因为加速性动脉粥样硬化在尿毒症病人中很常见。
慢性肾功能衰竭的治疗方法很多，近十几年来国内外学者提倡的α-酮酸疗法是非透析疗法中的重要方法之一。慢性肾功能衰竭患者普遍存在蛋白质和氨基酸代谢紊乱，处于负氮平衡。本品可补充氨基酸，同时减少尿素生成，使尿毒症症状减轻，营养状况改善。
根据促进慢性肾功能衰竭进展的超滤学说，蛋白质饮食似乎是导致残存功能肾单位进一步丧失的主要因素之一。
限制蛋白质饮食作为慢性肾功能衰竭病人保守治疗的一部分，能减轻尿毒症相关代谢并发症和保护残存肾单位功能，从而延缓肾衰竭进展。
慢性肾功能衰竭病人限制蛋白质饮食治疗能否获得成功，取决于所需的各种营养素包括必须氨基酸、和足够的热量供应是否能获得保障。
在显著减少饮食蛋白质摄入时(极低蛋白饮食，0.3g/kg/日)，添加必需氨基酸及其酮基类似物(本品)，可避免必需氨基酸缺乏。本品包含了尿毒症病人需要的全部氨基酸，其中5个是酮基或羟基类似物的钙盐，一旦被吸收，他们将通过转氨基作用生成相应氨基酸。与添加纯氨基酸制剂相比，使用酮基/羟基类似物钙盐能进一步减少氮的补给，及增加钙的摄入。
在慢性肾功能衰竭保守治疗范畴，应用极低蛋白饮食加本品治疗可望到达如下四个目的：
减少尿毒症的症状，已知尿毒症症状主要由蛋白质代谢产物蓄积引起。
保护残存肾功能，延缓肾脏病进展。
在显著减少饮食蛋白质摄入时，仍能保障病人营养。
改善肾功能不全所致代谢并发症。
大量临床研究已显示，在透析前对慢性肾功能衰竭病人采用极低蛋白饮食加本品治疗，可减轻如下代谢并发症：
减轻尿毒症症状。防止机体蛋白质降解。减轻尿蛋白。纠正钙磷代谢紊乱、继发性甲状旁腺功能亢进和肾性骨营养不良。使碳水化合物代谢正常化。改善脂质代谢紊乱。改善内分泌失调。
本品还能应用于透析病人作为非限制蛋白饮食的添加剂，以补偿透析过程中丢失的氨基酸。丢失的氨基酸得以补充，即能有效阻止机体蛋白质分解引起的营养不良。此外，本品还可作为磷结合剂，降低透析病人的血磷和甲状旁腺素水平。
三、国内外研发状况
1996年复方α-酮酸片由德国费森尤斯卡比首次在德国上市，德国费森尤斯卡比股份有限公司于2000年8月首次向中国进口复方α-酮酸片，目前国内外市场中尚无同类产品。复方α-酮酸片商品名为“开同”，临床应用于慢性肾衰患者的营养，延缓肾衰进展，纠正代谢紊乱，复方α-酮酸片的口号是：拨慢慢性肾脏病进展的时钟。
四、知识产权情况
本品在国内无专利及行政保护，开发本品不存在知识产权侵权问题。
五、关于5个原料药合成及质量控制问题的介绍
（一）酮苯丙氨酸钙：
合成简介：本品经过2步合成反应，1步精制得到酮苯丙氨酸钙，总收率约60%。
上述反应主要起始原料比较容易购买，无特殊设备、特殊反应试剂以及特殊的反应条件。一个生产周期为5天，已经完成中试规模生产。
质量控制：含量：98.0—102.0%（HPLC）
（二）α-酮缬氨酸钙 ：
合成简介：本品经过2步合成反应，1步精制得到α-酮缬氨酸钙，总收率约50%。
上述反应主要起始原料比较容易购买，无特殊设备、特殊反应试剂以及特殊的反应条件。一个生产周期为6天，已经完成中试规模生产。
2、质量控制：含量：98.0—102.0%（HPLC）
（三）消旋酮异亮氨酸钙：
1、合成简介：本品经过2步合成反应，1步精制得到，总收率约50%。
上述反应主要起始原料比较容易购买，无特殊设备、特殊反应试剂以及特殊的反应条件。一个生产周期为6天，已经完成中试规模。
2、质量控制：含量：98.0—102.0%（HPLC）
（四）酮亮氨酸钙：
1、合成简介：本品经过4步化学反应、1步精制得到酮亮氨酸钙。总收率约35%。
上述反应主要起始原料比较容易购买，无特殊设备、特殊反应试剂以及特殊的反应条件。一个生产周期为7天，已经完成中试规模。
2、质量控制：含量：98.0—102.0%（HPLC）
（五）消旋羟蛋氨酸钙：
1、合成简介：本品系经过一步成盐反应生成。
2、质量控制：因本品合成工艺的特殊性，我们对起始原料照ICH进行详细的研究并如最终产品一样制定质量标准，从而达到审评要求。
消旋羟蛋氨酸含量：98.0—102.0%（HPLC）
消旋羟蛋氨酸钙含量：98.0—102.0%（HPLC）
六、复方α-酮酸片制剂难点
1、本品片重较大且主药含量占绝大多数，工艺中需重点考虑片剂的可压性及崩解过程，以利于主药的全部溶出。
2、本品为10复方，主药成分多，含量均匀度较难控制，制备工艺应重点考虑，严格操作。
七、复方α-酮酸片质量控制
溶出度：对特殊成分进行溶出度测定并定入质量标准。
含量均匀度：10种成分均定入质量标准。
含量测定：采用高效液相色谱法对10种成分进行含量测定。
八、市场分析
所谓的慢性肾脏病（CKD）一向被称为“沉默的杀手”，早期症状不明显，发病率高、死亡率高、治疗费用高、检出率低是其特点。北京等地调查发现，成年人群CKD的发生率达13%，但只有不到1/10的人知晓患病。由于关注度不够，一经发现，患者往往已进入尿毒症期，给家庭和社会带来沉重负担。普通肾衰患者一年治疗费用约10万元，但由于肾源不足和透析费用昂贵，全国每年只有不到1/10的尿毒症患者进行透析或肾移植，多数病人只能保守治疗甚至放弃治疗。目前，全球CKD患者每年消耗的医疗费用高达上千亿美元。
此外，CKD需要早知晓、早防治、长期治。首先要做好心血管疾病的防治工作，改变不良习惯，控制血压、血脂、血糖水平，注意合理饮食。同时在透析或移植前，坚持低蛋白饮食加复方α-酮酸片的长期治疗，可以改善患者营养状况，保护肾脏，减轻症状，延缓透析，大大节省治疗费用。
复方α-酮酸片的商品名为“肾灵”，“开同”，是2000年和2004年国家医保目录品种以及国家基本药物品种(2004年)，在医保中的分类为：营养治疗药(肠外营养药氨基酸类)，临床应用于慢性肾衰患者的营养，延缓肾衰进展，纠正代谢紊乱，复方α-酮酸片的口号是：拨慢肾衰进展的时钟。
目前国内外市场中尚无同类产品。北京费森尤斯卡比医药有限公司于2004年9月获得复方α-酮酸片的生产批件，并于2005年2月向国内市场供货，目前国内医院的零售价是350元/100片/盒。北京费森尤斯卡比医药有限公司在2005年生产了7200万片，在2006年生产了1.5亿片，计划在2007年生产2亿片。2005年复方α-酮酸片在国内销售收入为3.5亿元，2006年已突破5亿元。
2006年12月31日，国家发改委公布《国家发改委关于精氨酸等354种药品最高零售价的通知(发改价格[2006]2989号)》，自2007年1月26日起，复方α-酮酸片的最高零售价调整为368元/100片/盒。
目前我国的肾病患者，主要靠肾透析和肾移植来延长生命，而肾移植需要很高的费用，一般人难以承受，只能靠肾透析。进口的复方α-酮酸片在我国销售较好，在北京、上海、广州的销售都位于所有药品销售的前50位。因此开发复方α-酮酸片具有较好的经济效益。
由于复方α-酮酸片是含有10种原料药的大复方固体制剂，加之申报的5种原料药的合成工艺有较大的难度，同时要申报6个品种，技术难度很大并且工作量繁多，因此该项目国内的研究单位很少，并且基本上处于立项阶段。我公司早已开始研究该项目，目前该项目的所有小试研究工作基本完成。预计放大生产。
复方α-酮酸片(0.63g)的原辅料成本低，因此进行复方α-酮酸片的研制、申报和生产将成为企业强有力的利润增长点。
九、开发进度：在进行临床前研究。
合成方面：已经完成消旋酮异亮氨酸钙、酮亮氨酸钙、酮苯丙氨酸钙、酮缬氨酸钙和消旋羟蛋氨酸钙的中试合成工艺。
制剂方面：中试制剂工艺已经完成。
分析方面：原料和制剂的质量标准基本确定，待根据中试稳定性数据修订完善质量标准。