[01223198]孤儿核受体TR3/Nur77功能多样性及调控功能化合物的研究

TR3/Nur77（注：TR3和Nur77是同一分子,两种写法均可）是一个孤儿核受体,其生理性配体至今未被发现。TR3/Nur77几乎在人体各组织器官表达,其功能紊乱将导致癌症、肥胖、糖尿病、心血管病等疾病发生。2010年前,我们主要围绕TR3/Nur77在肿瘤发生发展中的调控作用开展研究,相关成果申报并获得了福建省自然科学一等奖。近年来,我们进一步拓展TR3/Nur77的研究方向,报道了诸多未见报道的TR3/Nur77新功能,在相关研究领域产生了很好的影响。 （1）在2012-2015年,我们相继在Nature Chemical Biology（IF=15.006）发表3篇论文,不仅阐明了TR3/Nur77在调控血糖、诱导黑色素瘤细胞自噬性死亡、以及抑制炎症的作用机制和信号通路,而且建立独特的筛选模型,从自己构建的化合物库发现能够降低血糖、抑制黑色素瘤发生发展、以及降低脓毒症诱发的炎症死亡的3个先导化合物,并在共晶结构的解释获得突破,证实了体外配体即使不结合在配体结合口袋也能调控孤儿受体的功能,为拓展孤儿受体与体外配体结合的认知、并以核受体为靶点的药物研发奠定了重要的理论基础。论文发表后,Nature Reviews Drug Discovery （IF=47.12） 和Nature Chemical Biology（IF=15.006）分别撰写长篇专文、以及Nature Immunology （IF=19.381） 的Highlight对我们的工作进行积极的评价。许多实验室把我们的结果作为一个启迪,在不同的疾病模型中证实我们的结果,而且根据我们的思路发现其它结合并调控TR3/Nur77功能的化合物。同时,许多综述文章也都大篇幅地评述我们的新发现,并同时多次地引用我们发表的不同论文。这些成果先后获得3件国家发明专利。 （2）我们发现小鼠肥胖受到下丘脑Nur77的调控。敲除Nur77基因促进小鼠肥胖症产生,伴随能量消耗水平的降低、高血脂及leptin抵抗等症状。这是由于Nur77通过提高STAT3转录水平调控下游肥胖相关基因的转录（Diabetes, 2015, IF=8.684）。我们还发现血管紧张素（Angiotensin-II, AngII）能诱导小鼠心肌肥大。当小鼠TR3基因缺失后,即使AngII持续给药4周,小鼠都没有明显的心肌肥大和相关的病理变化,心功能也正常。由于TR3能够与TSC1/TSC2复合物（mTOR抑制因子）结合,通过募集泛素分子结合TSC2引起蛋白降解提高mTOR活性,由此对心肌细胞体积增大产生正向调控（EMBO Molecular Medicine, 2012,IF=9.249）。相关研究进一步拓展了Nur77调控肥胖和心血管疾病的新功能。 （3）我们进一步发现蛋白修饰是TR3/Nur77产生不同生物学功能的前提条件,也是控制肿瘤细胞生存或死亡的重要因素。Nur77通过调控Wnt信号通路抑制结肠癌发生,但在临床样品中,Nur77被高活性的GSK3β磷酸化,从而丧失抑制Wnt信号的能力（Gut, 2012, IF=16.658）。可是,在生长因子刺激下,JNK1和ERK2分别磷酸化Nur77,促进Pin1与Nur77结合,增强Nur77募集转录辅激活因子的能力,促进下游cyclin D2和E2F1表达,导致宫颈癌细胞增殖（Oncogene, 2012, IF=7.519）。这些研究证明了Nur77在肿瘤生长和抑制中的双刃剑作用。 本项目历时9年,在7项国家基金项目和2项科技部973项目支撑下,共发表SCI研究论文10篇。论文他引总次数277次（谷歌检索）和194次（SCI检索）。8篇代表作总影响因子为92.413,平均11.552/篇。一些发表在高水平杂志的论文引用我们的工作,如Immunity（IF=24.082）、Nature Immunology （IF=19.381）、Molecular Cell（IF=13.958）、Nature Communications（IF=11.329）等;27篇综述文章39篇次引用和评述我们的工作,包括发表在Nature Reviews Drug Discovery （IF=47.12）、Nature Reviews Cancer（IF=34.244）等综述杂志的文章。