[01204645]新型无过渡金属参与的偶联反应体系在化学药制备中的应用及产业化

一、课题来源与背景 1、课题来源：自选项目。 偶联反应是指过渡金属催化下卤代烃与有机金属试剂或其他化合物之间的偶联反应,虽然经典的偶联反应有着优异的底物普适性和官能团兼容性,但由于过渡金属催化剂一般较为昂贵,且污染环境,使经典偶联反应的应用和发展受到了一定限制。本项目开发了无过渡金属参与的偶联反应来直接高效地构建碳-碳键和碳-杂键,方法的适用范围广,研究成果已经成功运用到多个药物的研究及产业化生产中。 二、技术原理及性能指标 1、技术原理 钯/铜催化的芳基卤化物与末端炔烃的Sonogashira偶联反应是合成C-C有机键的重要手段,为了实现高效的无过渡金属参与的Sonogashira偶联反应,我们选择3-溴喹啉和苯乙炔作为模板底物,在无过渡金属体系中合成了3-苯乙炔喹啉衍生物,该方法适应性广,多种卤代杂环芳烃均能够适应该新型体系;另外,通过深入研究无过渡金属参与的Suzuki偶联反应的优化条件及适应性,卤代杂环芳烃与苯硼酸在无过渡金属参与的体系中能够顺利发生偶联,且杂环芳烃上取代基的电性对偶联反应没有明显影响。该成果已经应用到醋酸阿比特龙的产业化生产中,产生了十分显著的经济效益。 C-N键是有机化学中非常重要的化学键,通常传统的C-N键偶联需要过渡金属催化,但过渡金属具有毒性大、价格昂贵、不能重复利用的缺陷,同时与过渡金属相匹配的配体极其昂贵,因此我们对无过渡金属参与的C-N偶联反应进行研究,开发了绿色环保原子经济型的方法合成C-N键,该成果已成功应用于多类化合物的制备。 2、性能指标 通过项目的实施发展出一套绿色环保原子经济型的交叉偶联反应体系,并应用于化学药物制备与产业化;项目获得中国发明专利3项,发表SCI论文3篇,项目成果转化程度高,为药物研发与生产提供了新的解决途径和产业化技术,产生了十分显著的社会效益和经济效益,对江西省的经济建设及社会发展做出了突出贡献。 三、技术的创造性与先进性 1、本项目采用创新合成路线与工艺生产醋酸阿比特龙,与原研传统合成工艺相比,本方法绿色环保,成果应用以来,共减少钯催化剂数百公斤、减少废水排放数万吨。按每年生产3吨醋酸阿比特龙计算,每年直接节约的催化剂费用及废水处理费用可达3000万元。 2、在温和且无过渡金属参与的PPh3、Cs2CO3及NEt3条件下完成的Sonogashira偶联反应的适应性广,成功应用于多种吸电子基和供电子基取代的杂环卤代芳烃,且已完成中试规模放大,解决了瑞博西尼关键中间体合成的技术瓶颈问题,提供科学、高效、环保的合成工艺。 3、针对C-N偶联反应,本项目对恩替卡韦关键工艺杂质开展合成研究,所合成的杂质已用于青峰药业恩替卡韦的质量控制,推动本产品成为江西省首个通过仿制药一致性评价的品种。 4、通过Csp2-N和Csp3-N构建的偶联反应研究,构建了创新的乙内酰脲类系列衍生物及嘌呤异羟肟酸类小分子化合物库,对其体内外抗肿瘤活性进行研究,获得5个具有自主知识产权的抗肿瘤先导物。 5、该项目技术获3项中国发明专利,发表3篇SCI论文。 四、技术的成熟程度,适用范围与安全性 项目技术已达到成熟应用阶段。本项目属生物医药科学技术领域,适用于化学药物研发、制备及产业化领域。项目实施安全性高。 五、应用情况及存在的问题 （一）应用情况 1、产业化应用 （1）本项目无过渡金属参与的Suzuki偶联反应技术已于2017年起应用于醋酸阿比特龙原料药生产,并于2020年在我国药品集中采购中标。 （2）本项目C-N偶联技术已用于恩替卡韦原料药的杂质制备与质量控制。项目产品于2010年上市并于2018年被国家药品监督管理局批准通过仿制药一致性评价,成为江西省首个通过仿制药一致性评价的品种。 2、技术量产 本项目杂环芳烃与末端炔烃的Sonogashira型偶联反应具有良好的适应性,已完成中试规模放大,突破了国外技术壁垒,解决了瑞博西尼中间体合成的关键技术瓶颈问题,提供科学、高效、环保的合成工艺。 3、新药开发 本项目获得5个具有自主知识产权的抗肿瘤先导物。 （二）存在问题 本项目技术应用于化学药制备与产业化的意义重大,目前产业化品种有限,应用范围亟待扩大。