[01200450]盐酸舍曲林合成工艺研究

本项目以廉价的邻二氯苯和1-萘酚为起始原料，合成了当前国际上应用范围较广的抗抑郁药物盐酸舍曲林。固定设备投入少、反应后处理简单等优点均适合工业化大生产，可以有利的推动我国抗抑郁药的发展。 在合成中间体4-(3，4-二氯苯基)- 3，4-二氢-1-（2H）-萘满酮的过程中，经过对各种影响因素的考察最终找到适合工业化生产的条件，产率80%，与以往的文献报道相比提高许多。我们通过对比选择氯仿做萃取剂，降低了后处理的难度。 在合成N-[4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氢-1-萘基]-N-甲基甲酰胺及强碱条件下水解得到舍曲林的过程中改进了以往4-(3，4-二氯苯基)- 3，4-二氢-1-（2H）-萘满酮和甲胺反应再催化加氢过程中操作复杂、设备要求高等苛刻条件。对各种影响因素进行系统的考察后，找到最优工业化条件，单步收率几乎100%。在拆分的过程中我们也进行了适当的改进，在制得消旋体舍曲林后直接与R-(-)-扁桃酸成盐拆分，后用强碱游离出舍曲林，再与浓盐酸成盐酸盐。操作简单、条件温和，单步收率高达78%。是以往文献报道所达不到的。 本项目以廉价的邻二氯苯和1-萘酚为起始原料，在无水三氯化铝催化作用下，发生Friedel-Crafts烷基化反应生成中间体4-(3，4-二氯苯基)-3，4-二氢-1-（2H）-萘满酮，然后与N-甲基甲酰胺在甲酸催化作用下发生还原胺化反应，得到N-[4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氢-1-萘基]-N-甲基甲酰胺，随后在强碱条件下发生酰胺水解得到舍曲林。再经R-(-)-扁桃酸拆分、成盐得到cis-(+)-盐酸舍曲林，总收率达35%（纯度≥98%）。