[01197635]新型口服广谱抗菌创新药物多立培南羧酸酯的临床前研究

1. 创新的多立培南合成工艺,适宜工业化生产 （1）全新的氢化生产工艺 原料生产工艺中脱保护采用加氢还原法,创造性地采用一种缓冲溶液和有机溶剂的两相反应体系,中间体Ⅱ在有机溶剂中氢化脱保护后,得到的多立培南立刻被萃取到缓冲液中,脱掉的保护基溶于有机相中,解决了产品和保护基在一起发粘,无法完全提纯的问题,同时提高了收率和纯度,操作简便,条件温和。 （2）掌握多立培南中间体的纯化方法的关键技术 原研文献采用甲苯浓缩得到油状物的中间体Ⅱ,纯度只有80%;我们创新性的通过在中间体Ⅱ的乙酸乙酯溶液中,加入甲醇,室温搅拌结晶,得到中间体Ⅱ的甲醇溶剂化合物,为结晶品,易保存,纯度达到95%以上,稳定性好,适宜工业化生产。 （3）高效环保的结晶纯化工艺得到新晶型 本项目在多立培南新晶型研究中,对结晶溶剂、结晶温度和结晶时间对结晶、晶型形成的影响因素进行了重点研究,经多次试验,终于创制了经低温程控新工艺制备多立培南新的专利晶型。 （4）采用新型试剂解决培南类重金属、炽灼残渣超标的难题 碳青霉烯类药物在生产中使用的钯碳催化剂,很容易残留在最终产品,造成重金属、炽灼残渣的超标,尤其是钯作为一类重金属,在静脉注射药物中的含量不得高于1ppm,而经过常规精制出的产品钯含量达到10ppm以上,为此我们改进了后处理方法,创造性地在精制过程中添加一种新型试剂,从而从根本上解决重金属、炽灼残渣超标这一问题,产品质量达到甚至优于国外样品。