[01188835]紫杉烷类抗癌药物新型蛋白制剂的制备和应用

高效和合理的利用从植物资源红豆杉中获得的紫杉烷类化合物包括紫杉醇及其衍生物是当前的研究者所面临的重大问题之一。目前紫杉烷类抗癌药物在临床的使用中还存在着诸多的问题如毒性大,所用助溶剂会引用许多副作用等。因此,合成低毒和具有靶向性的紫杉烷类抗癌药物是一个非常重要的研究方向,预计会产生巨大的经济和社会效益。本项目成果完成了紫杉烷类化合物与人血清白蛋白的化学交联合成,通过一个短链的有机分子连接臂将这两种分子通过合适的共价键进行连接,合成的紫衫烷类白蛋白交联产物能够缓释出紫杉烷类药物,因而使合成产物具有较低的毒性、良好的水溶性和一定的被动靶向性。因为大分子特别是分子量大于 40 KDa分子能够在肿瘤间质中长时间的停留,这种停留的主要原因是在肿瘤组织中由于淋巴系统的损坏或缺失而使大分子难以通过淋巴渠道排出。本研究的成果是对新型的紫杉烷类药物的开发和应用。研究成果中合成了三种新型的紫杉烷类和白蛋白共价交联药物,在交联药物中达到白蛋白与紫杉烷类化合物在精确的位点进行交联和精确控制交联于白蛋白上的紫杉烷类化合物的数量。产物中运用共价连接策略将紫杉烷类化合物的2’位的羟基处与人血清白蛋白的34位半胱氨酸上的巯基处运用马来酰亚胺基己酸、5-己烯酸和10-十一烯酸进行成功的连接。合成的中间产物和最终产物运用了核磁共振光谱和质谱进行了鉴定和表征。在磷酸缓冲溶液中以及胎牛血清中的缓释试验表明在12小时后达到最大浓度。对人乳腺细胞MCF-7和人前列腺癌细胞PC3体外活性试验表明,这两种交联产物在较低浓度时对上述两种癌细胞毒性小,但随着浓度增加交联产物与对照药物紫杉醇和多西紫杉醇细胞毒性相当或具有更高的活性。