[01156254]抗丙肝药物特拉匹韦中间体双环吡咯烷衍生物的合成研究

丙肝是中国死亡率第五的传染病,而特拉匹韦是美国FDA于2011年5月批准上市的抗丙肝病毒新药,具有迄今最高的持续病毒应答率。双环吡咯烷衍生物结构是影响特拉匹韦药物成本的关键药物中间体,原因在于该化合物存在三个手性中心,合成过程涉及稠环骨架的构建、手性中心的拆分等多个环节。目前人们对双环吡咯烷衍生物的合成研究,面临生产条件苛刻、生产成本过高、三废处理较复杂、收率较低等问题。本课题以特拉匹韦中间体双环吡咯烷衍生物的合成为研究对象,开发路线新颖、原料易得、污染较低、反应条件温和、收率较高的新型合成路线,对于控制特拉匹韦原料药的生产成本,进一步极高其市场占有率具有重要意义。 双环吡咯烷衍生物具有环戊烷并脯氨酸的骨架结构。该骨架可以由1-环戊烯甲醛和甘氨酸（Gly）加成得到,但是简单的加成反应并不能保证产物的立体选择性。用1-苄基-L-脯氨酸与2-氨基二苯甲酮缩合得手性助剂2-[N-（N’-苄基-L-脯氨酰）氨基]二苯甲酮,再与甘氨酸、六水合氯化镍络合可制得手性有机金属配合物Ni-BPB-Gly,由于手性脯氨酸基团的空间效应,在强碱条件合成各种手性纯度高的氨基酸衍生物,可立体选择性与1-环戊烯甲醛发生Michael加成,并经酸性水解得（1,3a,4,5,6,6a）-六氢环戊二烯并[c]吡咯-1-羧酸,再经氢化还原、氨基保护和（S）-1,2,3,4-四氢-1-萘胺的手性拆分得到（1S,3aR,6aS）-2-（叔丁氧羰基）八氢环戊二烯并[c]吡咯-1-羧酸,后通过酯化、脱氨基保护基和成盐等反应得特拉匹韦关键中间体双吡咯烷衍生物（1S,3aR,6aS）-八氢环戊二烯并[c]吡咯-1-羧酸叔丁酯草酸盐。本路线反应条件温和,无需特殊的低温无氧反应装置,仅需通过重结晶即可实现纯化;此外,中间体Ni-BPB-Gly和拆分试剂（S）-1,2,3,4-四氢-1-萘胺均可反复回收套用,反应立体选择性和拆分效率高,成本较低,以3计总收率可达40％,适用于工业化制备。 另外,还尝试了以3-氮杂双环[ 3.3.0]辛烷盐酸盐为起始原料合成双吡咯烷衍生物的方法。以3-氮杂双环[3.3.0]辛烷盐酸盐为起始原料,通过亚胺基氯代、碱性消除、磺酸化、氰化和酸性水解等一系列反应得到外消旋体（3aR,6aS）-八氢环戊二烯并[c]吡咯-1-羧酸盐酸盐。游离该盐酸盐后,通过对亚胺进行Boc保护、化学拆分、羧基的叔丁酯化、亚胺的脱保护、成草酸盐等反应制得目标产物双吡咯烷衍生物。该路线总收率约26.4%,操作简单,光学纯度易于控制,也适于进行工业化放大生产。