[00115837]盐酸决奈在隆生产技术

　　心房颤动 (以下简称房颤) 是一种常见的慢性心律失常，它是心房丧失有序节律导致的心房血栓，是引起中风最重要的独立风险因素。房颤不仅使中风的几率增长5倍，而且使中风者卧床不起的几率增长2.2倍。据报道美国房颤患者的人数为250万人，欧洲为450万人,而我国超过了欧美总和达到了800多万。据流行病学调查:此种疾病随年龄升高增长明显。六十岁以下人口该病的发病率为百分之一、六十岁以上人口发病率为百分之三到四、八十岁以上人口发病率为百分之九。预计随着寿命延长，人口老化，全球发病率还将不断走高。据 Atrial Fibrillation Foundation 估计，未来20年房颤患者的人数将会翻倍，50年后房颤将成为发病率最高的心血管疾病。但是，现行药物由于疗效较差，且有严重的致室性心律失常和心脏外毒性等副作用，治愈率很低，更不能降低死亡率和中风率。 　　决奈达隆（国际通用名：Dronedarone，商品名：Multaq）是赛诺菲—安万特用了近20年时间研发成功的一种新的治疗房颤的新药。其化学结构与治疗房颤的标准药物胺碘酮相似，作用机制相同，均为钾离子通道阻滞剂。但是决奈达隆不含碘，亲脂性比胺碘酮弱，服用后磷脂不会沉积于肺部，所以心血管系统外不良反应要比胺碘酮少。决奈达隆对甲状腺素受体几乎没有什么作用，未见明显心脏毒性，亦没有尖端扭转型室速发生，临床耐受性良好。最重要的是：决奈达隆是目前经临床试验证明唯一显示出能够显著降低房颤/心房扑动患者发病率和死亡率的抗心律失常药物！！是过去20年里，抗心律失常药物研发领域里具里程碑意义的创新新药。因为此前还没有一个药物被证明能够降低心律失常患者的死亡率。这一结论来自于2008年赛诺菲在欧洲心血管学会年会上公布的名叫ATHENA的临床试验结果。ATHENA试验是一项在房颤患者身上进行的对抗心律失常以及发病率和死亡率进行分析的双盲研究。该研究在37个国家550多个医院展开，参予试验的患者4628名。研究结果表明，决奈达隆与标准治疗方案比，降低死亡风险24%，降低中风风险34%。此结果后来又发表于N Engl J Med 2009;360:668-678杂志中并在后续实验（共计7000多患者参与临床）中得到了保持。 　　决奈达隆已完成开发并于2008年向全球各主要国家提出上市申请，是美国FDA优先审评品种。2009年7月1日获FDA批准上市，2009年8月12日获加拿大批准，2009年12月2日获欧盟批准。国际权威分析机构预计，到 2015年决奈达隆年销售额将超过23亿美元。各国批准的决奈达隆的适应症均为用于阵发性或持续性房颤或房扑疾病的治疗或房颤或房扑合并其它心血管疾病的治疗。盐酸决奈达隆目前在中国无销售。法国赛诺菲公司2009年10月27日已开始申报进口，预计不久可批准上市。 　　美国《商业周刊》（BusinessWeek）2009年5月4日转载了标准普尔（Standard&Poor’s）在其RatingsDirect上发布的10个进入研发后期、预计未来两年有可能在美国上市的最具市场前景的新药，决奈达隆位于其中并获得了较高的评分。 　　由我校研制的盐酸决奈达隆生产工艺，反应步骤大幅缩短。经国家一级查新单位浙江省科技信息研究院检索为全新工艺，三个中间体为全新化合物。不仅完全规避了专利，而且申请了专利保护，专利号CN201110033291.0。该专利在保护盐酸决奈达隆生产工艺的同时，申请保护了三个中间体化合物，保护力度强。由我院研发的盐酸决奈达隆原料药成本不足2000元/公斤。 　　盐酸决奈达隆每片400mg，每日服两次，长期服用。我国目前有房颤患者800万，不考虑今后发病率增长，以一半人服决奈达隆计算，我国盐酸决奈达隆需求量将超过1200吨。盐酸决奈达隆国外每片4美元，国内以其价50%为销售价，1200吨原料药的制剂市值将达390亿元人民币。若年产20吨，销售额6.5亿，利税不低于3亿。足见是一重大品种 　　盐酸决奈达隆合成工艺成熟，中控指标完善，质量标准已完成方法学验证。一旦与企业签约，即可进行工艺移交，准备中试。签约后一年，可申报临床。