[01140528]抗高血压中药新药藤菔降压片的研制

“抗高血压中药新药藤菔降压片的研制”为山东省科技发展计划资助项目（中医药现代化科技专项）,项目编号：2008GG2NS02011。 本课题主要进行以下研究： ⑴处方研究：以临床应用为依据,分析了处方的来源、配伍特色、方义阐释、作用、适用病证以及方中药物文献研究概况。 ⑵ 钩藤总生物碱和莱菔子总碱的制备及质量控制研究：分别优化了钩藤总生物碱的提取工艺和纯化工艺,制备钩藤总碱组分,总生物碱含量大于50%,建立了钩藤碱的含量测定方法,钩藤总碱组分中钩藤碱的含量不得少于4.61%,不得多于5.63%,以液质联用技术鉴定钩藤总碱的主要化学成分。分别优化了莱菔子总碱的提取工艺和纯化工艺,制备莱菔子总碱组分,总生物碱含量大于50%,采用高效液相色谱法测定制备的总碱中芥子碱硫氰酸盐的含量,对莱菔子总碱的体内代谢产物进行分析,莱菔子总碱组分中芥子碱硫氰酸盐含量不得少于38.28%,不得多于46.78%。 ⑶基于抗高血压效应的钩藤总碱、莱菔子总碱组合配伍研究：以收缩压为指标,采用正交设计优化钩藤总碱和莱菔子总碱的配比发现钩藤总碱和莱菔子总碱的最佳配比为钩藤总碱25μg/g配伍莱菔子总碱30μg/g。 ⑷制备工艺研究：以制粒工艺参数为评价指标,确定藤菔降压片的成型工艺。 ⑸质量标准的制定：以钩藤碱和芥子碱硫氰酸盐为指标,分别采用薄层色谱法定性鉴别和高效液相色谱法定量分析来控制制剂的质量。薄层鉴别结果表明,在钩藤碱和芥子碱硫氰酸盐标准品相应位置上,样品有相同颜色的斑点,阴性无干扰;各项检查结果符合药典规定;根据高效液相色谱含量测定结果,暂定本品含钩藤总碱组分以钩藤碱（C22H28N2O4）计,限定每片含量不得少于1.6mg,每片含量不得高于2.0mg;本品含莱菔子总碱以芥子碱硫氰酸盐（C6H24N05·SCN）计,限定每片含量不得少于16.9mg,每片含量不得高于20.8mg。 ⑹稳定性的研究：各项检测结果未见明显变化,说明本品质量稳定可控。 ⑺主要药效学研究：藤菔降压片能降低SHR和L—NNA致高血压大鼠模型尾动脉血压,呈时效、量效关系,其机制与降低血浆肾素和血浆血管紧张素Ⅱ浓度、抑制血浆RAS系统活性,升高血浆一氧化氮、降低血浆内皮素浓度,调节血管内皮舒张功能有关。同时可降低高血压大鼠的SBP、DBP和MBP,降低LVSP、+dp/dtmax、LVEDP,升高－dp/dtmax和T值,对高血压大鼠HR无明显影响。 ⑻一般药理学研究：组分中药藤菔降压片在药效剂量范围内,对中枢神经系统、心血管系统和呼吸系统均无明显影响,说明本品安全性良好。 ⑼ 急性毒性实验：最大耐受量实验表明,20g小鼠灌胃最大:药剂量达108 mg·2g（含钩藤总生物碱5.4 mg·2g+莱菔子水溶性生物碱 6.48 mg·2g）,相当于临床人日用量的175倍,因此说该药的临床用药是安全的。 本项目特色与创新之处： ⑴基于现代文献的数据挖掘研究,制订出了藤菔降压片的处方学依据,为其临床应用提供规范; ⑵提出了中药组分尤其是未知成分快速筛选与结构解析策略,初步明确了钩藤生物碱组分中主要化学成分的结构,为中药复杂成分的定性定量分析提供了具有普适性的技术; ⑶本研究以收缩压为指标,采用正交设计优化钩藤总碱和莱菔子总碱的配比,对其数据进行极差分析、方差分析、多元回归分析和偏最小二乘回归分析,探索了中药组分配伍及优化设计的研究方法。从而为抗高血压中药新药的研发提供了有益的尝试。 依托本研究申报发明专利1项,开发医疗机构内制剂1个品种,在临床上得到初步推广应用。