[00111798]一种治疗病毒性乙型肝炎、防治肝细胞纤维化

　　一、本项目研制的复方中药脂质体，运用脂质体靶向给药技术，具有多靶点。是一种新颖的现代中药复方制剂。具有治疗特异性富集、疗效确切、使用方便、无副作用，并能明显提高人体免疫功能的经济型药品，对病灶器官具有靶向给药的特异性治疗作用。可用以治疗急慢性病毒性乙型肝炎、脂肪性肝炎、酒精（中毒）性肝炎、肝纤维化等疾病及免疫功能低下，对空洞性肺结核患者控制结核菌活动性阶段和病情控制后的康复阶段（针对胃纳差、大便不畅、内热口腔溃疡，睡眠差，时有低热等症状的观察），具有十分明显的改进作用。原料中的甘草甜素，其结构与肾上腺皮质激素相类似，具有抗炎、抗过敏、保护膜结构及免疫调节作用，在短程治疗中取得降低转氨酶和改善症状的疗效。本项目采用流体超临界萃取技术，提高中药活性有效成分；采取无水结晶品技术，提高构成脂质体的水相和脂相融合后的稳定性。本项目填补国内空白，达到国际先进水平。 　　二、脂质体最初是由英国Bangham和Standish将磷脂分散在水中进行电镜观察时发现的。后来，将这种具有类似生物膜结构的双分子小囊成为脂质体。1971年英国莱门等人开始将脂质体用于药物载体。 　　国外的研究，启动相对比我们国内早，特别是美国拆巨资，涉及品种也多。抗肿瘤药物为首选研究项目。另外，抗菌药物的载体：利用脂质体与生物细胞膜亲和力强的特性，将抗生素包裹在脂质体可提高抗菌效果。如青霉素G脂质体制成眼用制剂时，局部透过角膜的能力大于单纯药物的4倍，只用原剂量的1/10即可具有透过角膜作用。抗结核药物的载体：结核病是一种常见病，结核病菌主要寄生于正常细胞内，有一定的耐药性，使用一般的抗结核药常需较长的治疗时间。 　　中药脂质体研究，启动晚，进展快，尚未形成工业产业规模。我国拥有丰富的植物资源和悠久的中医药经验，中医药在人类健康事业中的作用越来越大，中药的产业规模也日趋扩大，在全世界药品市场上植物药市场超过270亿美元，且以每年20－30％速度增长。我国的中药产业也有一定的规模，仅1996年产值就达到235.4亿美元，出口创汇5.89亿美元。但作为中药大国，我国在世界植物药市场份额仅有2％左右（国际市场被日本、韩国占据大部分份额）。制约我国中药产业可持续性发展的原因是多方面的，重要的原因之一就是产品剂型落后。目前中药大部分为传统剂型如汤剂、丸剂、冲剂等，这些中药制剂提取工艺及设备落后，大部分用水提和醇提两种工艺，加热提取后其生物活性有效成份易被破坏。近年来，已有部分中药开始应用现代剂型如滴丸、缓释剂型等，但数量少、品种单一，还未形成规模，和国外及西药的新剂型相比，中药剂型面临着严重的不足。 　　我国自80年代开始进行脂质体的研究工作。中药脂质体是代表中药现代化的新制剂之一。新近研制脂质体涉及中药或天然药物脂质体制品已引起世界注目。如人参多糖、黄芪多糖等各种多糖和双多糖脂质体进行了很多研究。 　　脂质体作为药物载体的应用是涉及相关学科基础理论较多的一项新技术，虽然具备了许多优点和特点，还存在一定的局限性。由于脂质体的表面特性如大小、双层膜流动性、表面电荷等与体内行为有着密切的关系，给制备技术特别是工业化生产带来了一定的难度。另外，脂质体对某些水溶性药物包封率较低，稳定性差亦是脂质体商品化过程尚待研究解决的问题。 　　对流动性脂质体进行脱水干燥，制成无水结晶品，可提高稳定性、疗效，抗氧化。在无菌条件下，把中药脂质体装入带自动封盖功能的小瓶内（15ml/瓶），物理灭菌处理后，制成液晶干片，需服时，注入15ml无菌饮用净水，摇匀，置5—8分钟，见现乳化状脂质体，即可口服。更大提高制剂质量，稳定性，在常温，稳定性可≥30个月。 　　用脂质体来包埋具有护肝，抗结核及免疫调节作用的中药来治疗疾病，把脂质体的优点（免疫佐剂，药物载体，减少被包埋药物的剂量，延长药物在靶器官作用时效）和中药的特点（价廉，毒副作用少，来源广泛）结合在一起。项目研究的复方中药脂质体具有多味药协同治疗效应，其疗效确切，无毒副作用，可治疗急、慢性病毒性乙型肝炎、脂肪性肝炎、酒精（中毒）性肝炎及肝纤维化这些疾病是全球性常见多发性消化系统疾病。脂质体可将药物带入细胞内，杀死结核菌，并且脂质体还可以从提高机体的免疫功能方面来加快结核病的治疗。同时还能抑制活动期肺结核，促进患者康复。 　　项目原辅材料资源充沛，质量保证体系齐备。新药如获批准，由于技术含量和附加值较高，如仅在肝炎高发地区临床应用，年销售额就可达亿元，实现利税3500万元，其市场前景可观。 　　本项目科技含量高，国内临床应用广泛，还能出口创汇，符合国家科技产业政策。 　　本项目已完成中药甘草甜素脂质体药效、药代动力、毒理、药理制备工艺和质量标准等方面的基础研究，取得了相应的成果。2000年10月被上海市药品监督管理局批准为医院制剂，在上海复旦大学附属中山医院，华山医院和上海第二医科大学附属瑞金医院，以医院制剂的方式开展临床应用。经临床验证，该药品能使受损肝组织修复，提高人体免疫，提高对病灶器官靶向给药有明显疗效。该制剂能减轻肝变坏坏死，阻止纤维化形成，促进受病毒侵袭而损伤的肝获得修复。对治疗慢性乙型迁延性肝炎、慢性活动性肝炎、急性肝炎、酒精性肝炎、中毒性肝炎、初期肝硬化，总有效治疗达82％。取得由中国中医药文献检索中心上海中医科技情报研究所分中心的科技检查新报告，结果，未查见与本项目相一致的检索资料。 　　从无水结晶品加脱水前等量净水恢复脂质体后的药效学、药代动力学、毒理、药理、质量标准、稳定性等项目的研究工作。目前我国肝脏类疾病和人群感染肝炎病毒的比例已超过5％，项目产品对提高人体免疫力、治疗急慢性病毒性肝炎、脂肪性肝炎、酒精（中毒）性肝炎、肝纤维化等疾病的治疗具有特异的功能，是其他产品所不具备的。项目产品被批准为药品流通后，国内年需求量（15ml/瓶)500万瓶左右；国际市场年需求（15ml/瓶）可达50万瓶。 　　因本项目产品的机理是脂质体载药作用于肺、脾、肝、肾等网状内皮组织，并能提高免疫力。肺呼吸道系统和脾胃消化系统的患者完全有可能应用本项目产品，对疾病的治疗。同时，本项目产品对其他病毒也有抑制作用（见李时珍厂）。许多感染病毒的患者，应用本项目产品后，能提高自身免疫力，增强抵抗病毒侵袭。市场占有率在项目产品经济寿命期（20年），年增5％－10％。从长期竞争角度看，产品的优质高效，是能被市场接受的主要因素。目前处于初级阶段。 　　本项目产品目前在国内外市场尚空白，由于治疗肝炎、提高免疫的药品较多，市场竞争激烈。最终在市场中能得到份额的，关键是适应症和疗效。本项目制成液晶干片后，进入外贸销售是完全能达到的。本项目的应用和推广，将对推动我国中药现代化，加快我国药物、植物资源开发，拉动多科学、多产业的发展起到重要作用。 　　脂质体是将药物包封于类脂质双分子，脂质体进入人体内主要被网状内皮系统（reticular endothelial system，RES)吞噬而激活机体的自身免疫功能并改变被包封药物的动力学性质和体内分布，使药物主要在肝、肺、脾和骨髓等组织器官中积累，从而提高药物的治疗指数，减少药物的治疗计量和降低药物的毒性。脂质体在许多疾病尤其癌症的治疗中显示了明显的优越性。通过渗透或被巨噬细胞吞噬后，利用脂质体的这种被动的靶向特性，将毒副作用大、在血液中稳定性差、降解快的药物包裹在脂质体内，在病灶部位堆积释放，便能达到定向给药。这就是被喻为第四代靶向给药的“生物导弹”。脂质体技术作为新一代“生物导弹”的出现，标志着药物能像那些长着眼睛的定向导弹一样，进入人体后到达病灶，取得更安全有效的治疗。 　　本项目研制的新颖中药脂质体，用以治疗慢性病毒性乙型肝炎、脂肪性肝炎、酒精（中毒）性肝炎、肝纤维化等疾病。方剂原理采取“疏”肝、“行”气、“柔”肝，使肝郁得柔，湿热得利，而滞结得疏。 　　主要由甘草、郁金、白芍、五味子等药材组成。 　　药材甘草，有“解毒、倍气力、缓正气、养阴血、补脾胃、久服延年”的功能。甘草甜素（GlycyrrhizinGL）是甘草主要成分之一，含有甘草酸单钾盐，单铵盐及二钾盐，二铵盐，有保护干细胞膜，减轻肝细胞脂肪变性，减轻肝细胞坏死及间质炎症反应，抑制肝纤维化；并且有类固醇激素样作用，而无激素样副作用。经临床验证有抑制肝炎病毒，抗炎，抗变态反应，消退黄疸，改善脂质代谢，调节免疫能力。 　　五味子（Fructus Sehisandiae）：敛肺滋肾、生津敛汗、涩精止泻、宁心安神、热伤气阴。转收敛肺气而滋水，肝木得肾水滋养，则肝湿热邪火得以祛除。 　　郁金（Radix curcumae）：活血止痛、行气解郁、凉血清心、利胆退黄。能疏肝行气以解郁。 　　白芍（Radix Paeomiae alba）：养血敛阴、柔肝止痛、平抑肝阳、养血柔肝、缓急止痛。遇甘草，治肝脾失和、腕腹挛急作痛。 　　此四味药，在配伍中阴阳平衡，在治疗功效中各得益彰，发挥了中药协同疗效的优势。 　　传统的制剂药物口服入人体后，由于胃、肠的化学作用及各种酶的因素，经肝脏首过效应等综合干扰，使药物作用收到一定影响。传统的水煎工艺使活性有效成分相当的损失，造成效价降低，须加大给药剂量血液循环才能提高血药浓度。目前，临床应用的由湖北省李时珍药制公司生产的甘草甜素口服片剂，采用甘草中提取的甘草甜素单钾盐制成的。当单钾盐进入人体后，易造成高血钾而致高血压症。 　　本申请项目在中药复方脂质体制备中，采取甘草酸铵盐和单钾盐按设定比例混合，并结合白芍、五味子、郁金合理配伍。可防止或降低高血钾，而致高血压的发生。同时，复方中药脂质体制剂可不受肠胃道影响，在肺、肝、脾、肾等组织具有靶向密集释放，从而进一步降低给药剂量提高疗效。 　　为此，本实施项目，在保持传统中医药学中平衡阴阳的法则和中药混合的协同效应，既清除病毒复制、增强免疫功能，又针对某些细胞因子，清除氧自由基，并抑制循环及纤维增生，这样能取得好的治疗效果。在脂质体基础上，制备脱水结晶品后，确保稳定性，有利商品化。